1.
Что является причиной лобно-височной дегенерации?
У значительной части больных с лобно-височной дегенерацией ( FTLD) основная патология связана с неправильным сворачиванием и агрегацией белка тау, ассоциированного с микротрубочками (FTLD-tau). При прогрессировании лобно-височной дегенерации широко распространенное накопление белка в корковых и подкорковых областях мозга может быть причиной нейродегенерации. Одним из синдромов этой деменции является вариант неправильного поведения, при котором основная патология является гетерогенной, причем половина случаев связана с FTLD-tau.
2.
Какой препарат сегодня считается перспективным для лечения заболеваний, связанных с гиперфосфорилированным тау?
Большой объем доклинических и новых клинических данных предоставил доказательства того, что селенат натрия, который является окисленной, менее токсичной солью селена, является перспективной стратегией лечения, изменяющей течение заболевания при заболеваниях, связанных с гиперфосфорилированным тау (Tan X. L., et.al., 2015). У пациентов с легкой и умеренной степенью болезни Альцгеймера лечение селенатом натрия было безопасным и хорошо переносилось, причем, у получавших такое лечение, наблюдалось меньше ухудшений по результатам диффузионной магнитно-резонасной томографии, однако, не было обнаружено никаких доказательств различий в показателях когнитивных функций, цереброспинальной жидкости и данными магнитно-резонасной томографии между группами лечения и контроля, что, возможно, связано с коротким периодом лечения (Malpas C. B.,et.al., 2016). Расширенное исследование показало, что лечение селенатом натрия безопасно и хорошо переносится при длительном приеме (10–22 месяца) с меньшим снижением когнитивных функций, чем можно было бы ожидать при естественном течении болезни Альцгеймера (Vivash L.,et.al., 2021).
3.
Какая группа нейродегенеративных расстройств входит в "лобно-височную долевую дегенерацию"?
"Лобно-височная лобарная дегенерация" - это обобщающий термин для обозначения патологии, лежащей в основе ряда нейродегенеративных расстройств, включая прогрессирующий надъядерный паралич , кортикобазальный синдром и лобно-височную деменцию. Последнюю можно дополнительно классифицировать на ее более распространенный "поведенческий вариант", который характеризуется изменениями в поведении, эмоциях, личности и исполнительных функциях, а также на небеглую/аграмматическую первичную прогрессирующую афазию и семантический вариант первичной прогрессирующей афазии , причем последние два классифицируются в соответствии с различными моделями речевых нарушений (Neary D.,et.al., 1998). С прогрессированием нейродегенерации клинические признаки и общие паттерны атрофии в основном в лобных и/или височных долях перекрываются между расстройствами, что приводит к увеличению трудностей в обнаружении отдельных маркеров диагностики, что отражается на личности больных, социальных и финансовых проблемах пациентов и их семей.
Какой патогенез лобно-височной лобарной дегенерации?
Аномальное накопление белка тау, ассоциированного с микротрубочками (FTLD-tau), и TDP-43 (FTLD-TDP) в глии и нейронах по всей корковой и подкорковой областям мозга являются основными причинами нейродегенерации и нейропсихологического ухудшения при лобно- височной лобарной дегенерации. Эти два белка объясняют примерно 90% случаев FTLD. Повышенные уровни легкой цепи нейрофиламента (NfL) в спинномозговой жидкости и крови показывают высокую чувствительность для выявления пациентов с нейродегенеративными заболеваниями , но это не является специфичным ни для bvFTD, ни для тау или TDP-43 в целом (Karantali E.,et.al., 2020).
Какой механизм действия селената натрия?
Селенат натрия активирует фермент протеинфосфатазу 2a (PP2A), основную тау-серин/треониновую фосфатазу, присутствующую в мозге , что снижает уровни гиперфосфорилированного тау. Например, работа на трансгенных моделях болезни Альцгеймера продемонстрировала, что высокие дозы селената натрия значительно влияют на агрегацию тау за счет повышения регуляции PP2A/PR55, тем самым дефосфорилируя тау и снижая уровни p-тау и t-тау в гиппокампе и миндалевидном теле, а также обращают вспять дефицит пространственного обучения, памяти и моторики (Corcoran N.et.al., 2010).
Выводы
У значительной части больных с лобно-височной дегенерацией имеет место неправильное сворачивание и агрегация белка тау, ассоциированного с микротрубочками
У пациентов с легкой и умеренной степенью болезни Альцгеймера лечение селенатом натрия безопасно и хорошо переносится
Селенат натрия - окисленная, менее токсичная соль селена, является перспективной стратегией лечения заболеваний сопровождающихся лобно-височной дегенерацией с аномальным накоплением белка тау
Литература
Corcoran N. M., Martin D., Hutter-Paier B., Windisch M., Nguyen T., Nheu L., et al. (2010). Sodium selenate specifically activates PP2A phosphatase, dephosphorylates tau and reverses memory deficits in an Alzheimer’s disease model. J. Clin. Neurosci. 17 1025–1033.
Karantali E., Kazis D., Chatzikonstantinou S., Petridis F., Mavroudis I. (2020). The role of neurofilament light chain in frontotemporal dementia: a meta-analysis. Aging Clin. Exp. Res. 33 869–881.
Malpas C. B., Vivash L., Genc S., Saling M. M., Desmond P., Steward C., et al. (2016). A Phase IIa Randomized Control Trial of VEL015 (Sodium Selenate) in Mild-Moderate Alzheimer’s Disease. JAD 54 223–232.
Neary D., Snowden J. S., Gustafson L., Passant U., Stuss D., Black S., et al. (1998). Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology 51 1546–1554.
Tan X. L., Wright D. K., Liu S., Hovens C., O’Brien T. J., Shultz S. R. (2016). Sodium selenate, a protein phosphatase 2A activator, mitigates hyperphosphorylated tau and improves repeated mild traumatic brain injury outcomes. Neuropharmacology 108 382–393.
Vivash L., Malpas C. B., Hovens C. M., Brodtmann A., Collins S., Macfarlane S., et al. (2021). Sodium selenate as a disease-modifying treatment for mild-moderate Alzheimer’s disease: an open-label extension study. BMJ Neurol. Open 3:e000223.
Добавить комментарий