Недостатки существующих антидепрессантов, которые в основном считаются работающими в основном за счет усиления нейропередачи моноаминов, сегодня хорошо документированы. При лечении депрессии в настоящее время доступными антидепрессантами общеизвестна длительная задержка начала действия и плохие показатели ремиссии. Оба недостатка, вероятно, объясняются, по крайней мере частично, тем фактом, что действующие антидепрессанты "работают" через косвенный механизм (ы) действия.
Имеются свидетельства того, что терапевтическая активность антидепрессантов не опосредована их непосредственными синаптическими эффектами, например, обратным захватом моноамина, но адаптивным ответом мозга на устойчивое увеличение моноаминергической нейротрансмиссии, производимой этими агентами, способом, сходным с длительным использованием веществ , вызывающих зависимость. . Каким бы ни был конкретный механизм действия доступных в настоящее время антидепрессантов, их слабая оптимальная эффективность в настоящее время показала себя в крупных клинических испытаниях, таких как альтернативные варианты лечения секвенирования для облегчения депрессии и Международное исследование для прогнозирования оптимальной терапии в депрессии.
.Почти 20 лет назад несколько доказательств указавли на аберрантную нейропередачу глутамата, опосредованную NMDA-рецептором, как нейробиологический субстрат, на котором основывалось новое вмешательство для лечении депрессии. Физиология NMDA-рецептора предполагает наличие многочисленных фармакодинамических целей для вмешательства. Тетрамер, состоящий из двух субъединиц GluN1 и двух субъединиц GluN2, охватывает ионный канал, который регулирует приток в нейроы кальция (Ca ++ ) в дополнение к притоку натрия (Na + ) и калия (K + ), NMDA-рецептор уникален тем, что он имеет как лигандный "затвор", так и "затвор" напряжения, каждый из которых должен быть открыт, чтобы обеспечить поток ионов. Кроме того, лигандный "затвор" открывается только тогда, когда одновременно активируется двумя молекулами лиганда, агонистом рецептора, глутаматом и рецептором-коагонистом, либо глицином, либо d-серином, а "затвор" напряжения открывается только тогда, когда деполяризация нейронов запускается в другом месте (например, через глутамат, связывающий рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты [AMPA], связывание ацетилхолина при α7 никотиновых рецепторах , и т.д.). Дополнительная сложность обеспечивается наличием NMDA-рецепторов не только в синапсе, но и на экстрасинаптических сайтах. Происхождение эндогенных лигандов у экстрасинаптических NMDA-рецепторов, хотя и остается неясным, но может быть многофакторным, включая пролиферацию синаптического глутамата, глиальное высвобождение глутамата, глицина и d- серина, высвобождение нейронами глицина и d- серина и капиллярную экстравазацию глицина, что подразумевает достаточно сложную физиологическую регуляцию NMDA рецепторов. Более того, активация экстрасинаптических NMDA-рецепторов связана с токсичностью нейронов, тогда как активация синаптического NMDA-рецептора заложена в механизме выживанию нейронов.
В состоянии покоя NMDA-рецептора как затворы , как лиганда, так и напряжение закрыты. Сайты агонистов не заняты, а трансмембранный потенциал покоя позволяет иону магния (Mg ++) блокировать канал. Был идентифицирован массив сайтов связывания лигандов, включая сайты агонистов и коагонистов, которые регулируют строение лиганда рецептора, различные аллостерические сайты и сайт связывания с каналами, иногда называемый сайтом фенциклидина, в ионном канале рецептора. В активированном состоянии, связывание глутамата и глицина на сайтах агонистов и коагонистов, соответственно, открывает лигандный затвор; однако ионный поток, заблокированный ионами Mg ++, заерживается на месте в ионном канале трансмембранным потенциалом покоя. В активном состоянии, деполяризация нейронов позволяет ионам Mg ++ выйти из ионного канала, тем самым открывая "затвор" напряжения NMDA-рецептора. Деполяризация нейрона инициируется связыванием глутамата с другим рецептором (т. е. рецептором α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты). Параллельное открытие как затворов лиганда, так и напряжения приводит к притоку в нейроны кальция (Ca ++) в дополнение к притоку натрия (Na +) и калия (K +) через ионный канал рецептора.
Растет доказательство антидепрессантных эффектов у многих соединений. Например, ряд исследований тестов доклинического скрининга показал , что антидепрессант-подобные эффекты (например, снижение времени неподвижности в тесте принудительного плавания) можно отметить для многочисленных антагонистов рецепторов NMDA, в том числе кетамина , мемантина , ифенпродила (Ifenprodil) и D-циклосерина. Множество открытых испытаний кетамина , были опубликованы в последние годы, в том числе демонстрируя особую эффективность антидепрессивной активности это препарата у пациентов с семейной историей алкоголизма, а также положительные исследования с открытой меткой амантадина и мемантина.
Вероятно, кетамин кетамин можно использовать в качестве монотерапии, для увеличения эффективности других психотропных агентов и в качестве дополнения к ЭСТ. В большинстве случаев кетамин вводят внутривенно, реже интраназально. Однократная внутривенная инфузия кетамина, исключая его использование в сочетании с ЭСТ, который рассматривается отдельно, последовательно продуцирует быстрый ответ антидепрессанта, достигающий максимума в течение одного дня введения. Некоторые исследования, хотя и не все , сообщили о статистически достоверной обратной связи между тяжести диссоциативных или психотомиметических побочных эффектов и последующим уменьшением депрессивных симптомов. Несмотря на давно признанные симпатомиметические свойства кетамина, гемодинамические эффекты кетамина систематически отмечались только в двух из семи исследований кетамина, причем эти исследования сообщали об увеличении среднего систолического артериального давления 7,6 мм рт. ст. 19,0 мм рт.ст. , соответственно, через 40 минут после инфузии. Оба исследования сообщили, что показатели артериального давления вернулись к исходному уровню в течение 4 часов после инфузии.
Поиск литературы выявил пять исследований, посвященных изучению использования кетамина в сочетании с ЭСТ. В этих исследованиях кетамин использовался либо в дополнение, либо вместо другого агента для индукции анестезии до введения ЭСТ. Мета-анализ показал, что увеличение кетамина ассоциировалось со значительно большим уменьшением депрессивных симптомов после начальной сессии ЭСТ. Однако в одном из исследований сообщалось, что дезориентация и беспокойство после ЭСТ были в два раза более распространены среди тех, кто получал кетамин , а другой сообщал, что кетамин ассоциируется со значительно более высокими показателями бреда после ЭСТ и страха после пробуждения из-за психотических симптомов. Некоторое количество пациентов, получавших кетамин, нуждались во внутривенном введении урапидила для лечения неблагоприятного эффекта; однако совместное введение пропофола с кетамином устраняет неблагоприятные гемодинамические эффекты кетамина.
Подобно кетамину, мемантин действует как антагонист при связывании с NMDA-рецептором на участке внутри рецепторного ионного канала.
Добавить комментарий