Лечение фибромиалгии

Введение 

Какое значение имеет ранняя диагностика и качественное лечение хронической боли?  

Хроническая боль, как и другие тяжелые хронические состояния, представляет собой гораздо больше, чем ряд биологических явлений, влияющих на общее состояние здоровья. Хроническая боль возникает из-за глубоких когнитивных и эмоциональных последствий и требует биопсихосоциального подхода к пониманию патогенеза , диагностие и лечению. 

Какое экономическое бремя наклывает хроническая боль на экономику страны ? 

Ежегодные расходы на экономику стран, связанную с хронической болью составляют от 560 до 635 миллиардов долларов США из-за прямых медицинских расходов и снижения производительности труда. 

Терминология

Что понимается под термином "хроническая боль"?

Врачи обычно определяют состояние хронической боли с преимущественно ноцицептивным / воспалительным или невропатическим компонентом. Однако хронические болевые состояния с централизованными явлениями менее понятны, особенно в контексте хронического болевого континуума. В то же время, использование термина « центральный» не должно предполагать, что периферический ноцицептивный ввод не способствует боли пациента; скорее, пациент чувствует больше боли, чем обычно можно ожидать, исходя из степени ноцицептивного воздействия.

Что понимается под термином "фибромиалгия"?

"Фибромиалгия" (FM) - хроническое болевое расстройство.  Фибромиалгия — сложный и распространенный синдром, основным элементом которого является постоянная не специфическая боль, сочетающаяся с многочисленными и разнообразными симптомами, связанными с поражением нервной системы, такими как утомляемость, бессонница и нарушения настроения.  Под термином "фибромиалгия"  некоторые авторы понимают синдром генерализованной мышечной слабости, повышенной чувствительности , болезненности , напряженности некоторых групп мышц , часто сопровождающийся нарушениями сна. Данный синдром некоторые авторы относят к области ревматологии. Напряженность некоторых мышц ( точек) при фибромиалгии может наблюдаться в разных областях и , возможно , носит не специфический характер. 

Какое определение фибромиалгии дают ревматологи?

 Согласно критериям Американского колледжа ревматологии (ACR) 2016 года, фибромиалгию можно охарактеризовать как хроническое заболевание с распространенной мышечно-скелетной болью. Его характеристика включает распространение боли не менее чем на четыре-пять областей тела, наличие этих симптомов в течение не менее трех месяцев, а также более 7 баллов по индексу широко распространенной боли (WPI) и более 5 баллов по выраженности симптоматики (шкале (SSS) или WPI 4–6 и балл SSS ≥9)

Что означает термин "миофасциальный болевой синдром"?

 "Миофасциальный болевой синдром" (MPS) — это феномен, для которого до сих пор нет четкого определения. Некоторые авторы определяют его как "регионарное болевое расстройство", другие характеризуют его на основе чувствительности и связанных с ним болезненных точек.  Даже в последнее время некоторые считают MPS  вымыслом или иным образом сопряженным с психосоматическими расстройствами феноменом , поскольку он связан с болью и не имеет четкого патогенеза. 

Что означает термин "ноципластическая боль"? 

   Боль при фибромиалгии чаще всего классифицируется как ноципластическая.  Терминологическое определение ноципластической боли была сформулировано IASP в 2017 году и определялось как «боль, возникающая в результате измененной ноцицепции, несмотря на отсутствие четких доказательств фактического или угрожающего повреждения тканей, вызывающего активацию периферических ноцицепторов, или признаков заболевания или поражения сомато-сенсорной системы, вызывающего боль». 

Эпидемиология 

Какая распространенность хронической боли? 

Согласно только статистическим данным США, хронической болью страдают примерно 100 миллионов взрослых людей.

Какая распространенность миофасциального болевого синдрома?  

Миофасциальный болевой синдром (МPS) является распространенным, упускаемым из виду и недостаточно диагностируемым состоянием. По литературным оценкам, 45% мужчин и 54% женщин в общей популяции имеют болезненные точки, а от 37 до 65% населения страдают миофасциальной болью.

Какая распространенность фибромиалгии в общей популяции населения и какое влияние на нее оказывают демографические факторы? 

Истинная распространенность фибромиалгии неизвестна, но может достигать 2-5% населения в развитых странах и  резко снижая качество жизни пациентов. . Это заболевание, преимущественно поражает женщин среднего возраста, но наблюдается также у мужчин, детей, подростков и пожилых людей. 

Клиническая картина 

Какой основной симптом фибромиалгии? 

Отличительным признаком фибромиалгии  является хроническая широко распространенная боль, которую пациенты могут описать как общую болезненность, "глубокую грызущую" или "жгучую боль" или "чувство отека" в мягких тканях. 

Какие дополнительные симптомы часто встречаются при фибромиалгии? 

Часто сообщаемые пациентами симптомы включают: усталость, скованность мышц, нарушение памяти, внимания, мышления и сна и состояние хронического стресса. 

Диагностика фибромиалгии

Почему важно знать классификацию боли при лечении фибробмиалгии? 

    Необходимость классифицировать боль в новой категории обусловлена ​​наличием более неуловимого подтипа боли, механизмы которого еще не до конца понятны, по сравнению с двумя классическими типами боли, ноцицептивной и нейропатической болью, вызываемыми соответственно не невральными факторами. Следует различать повреждение тканей, вызывающее активацию ноцицепторов при нормальном функционировании сомато-сенсорной нервной системы, и повреждении сомато-сенсорной системы . Тем не менее, очевидно, что пациенты с фибромиалгией  могут иметь перекрытие между тремя различными типами боли, ноцицептивной и нейропатической, в дополнение к ноципластической боли , даже при наличии нормального функционирования соматосенсорной нервной системы . Более полное понимание патогенеза боли может в привести к построению новой классификации боли.

Инструментальные исследования фибромиалгии

Насколько необходима пациентам с фибромиалгией микронейромиография ?

   Микро-нейрография представляет собой идеальный метод исследования периферической ноцицепторной системы и регистрации внутри нейральных потенциалов действия одиночных С-волокон от ноцицепторов. Несколько С-волокон могут записываться одновременно в течение нескольких часов , что позволяет оценить индивидуальное импульсное поведение при воздействии различных внешних раздражителей.  У большинства пациентов с фибромиалгией наблюдались аномальные импульсы С-ноцицепторов. Многие молчащие ноцицепторы демонстрируют повышенную возбудимость, напоминающую таковую при невропатии мелких волокон, но зависимое от высокой активности замедление скорости проводимости чаще встречается у пациентов с фибромиалгией и может служить отличительным признаком.  Аномальная продолжающаяся активность периферических С-ноцицепторов и повышенная механическая чувствительность могут способствовать возникновению боли и чувствительности, отмечаемых пациентами с фибромиалгией. Кроме того, у пациентов с этим расстройством наблюдалась повышенная возбудимость и сенсибилизация механореактивных (волокна 1А) и механонечувствительных (1В) ноцицепторов. 

Что такое количественное сенсорное тестирование?

   Количественное сенсорное тестирование (QST), стандартизированный метод, используемый для оценки функции соматосенсорной системы, при применении комплексного протокола позволяет выявить сенсорные и болевые профили, а также выдвинуть гипотезу об основных механизмах (т. е. поражение периферической или центральной нервной системы, фокальное или генерализованное поражение). При фибромиалгии результаты QST показали определенную гетерогенность нарушений сенсорного порога. Однако общим результатом различных исследований является наличие гиперчувствительности или усиления функции к широкому спектру стандартизированных сенсорных стимулов .  В частности, часто сообщается о повышенной механической болевой чувствительности (MPS) и снижении болевого порога при надавливании (PPT),  что предполагает преобладающий механизм центральной сенсибилизации. Кроме того, описана высокая скорость послечувствования после механических раздражителей , хотя реже сообщается о механической динамической аллодинии. Кроме того, у части пациентов пороги механического обнаружения (MDT) могут быть увеличены, что, независимо от других признаков поражения крупных нервных волокон, вероятно, должно быть связано с нарушением С-тактильных афферентов в контексте небольшого поражения нервных волокон. -патология волокон. Что касается тепловых стимулов, в нескольких исследованиях описывалась гипералгезия от холодовой боли и повышение порогов чувствительности к холоду и теплу . По сравнению с нейропатией мелких волокон, пациенты с FM с эпидермальной денервацией или без нее имеют разные сенсорные фенотипы, что позволяет предположить, что, несмотря на сосуществование денервации кожи и патологии мелких волокон, SFN и фибромиалгией  имеют разные механизмы, лежащие в основе боли. Наконец, применение динамических протоколов временной суммации и условной модуляции боли (CPM) показало значительную дисфункцию диффузного токсического тормозного контроля (DNIC), что подтверждает гипотезу об измененных эндогенных механизмах боли по сравнению со здоровым контролем. 

Лабораторные исследования фибромиалгии

Изменение гормонального фона при фибромиалгии?

Как меняется уровень гонадотропином и андрогенов при хронической боли? 

В литературе сообщалось о связи между началом хронического мышечного болевого синдрома и нарушением функции оси "гипоталамус- гипофиз- надпочечники" (McBeth, J., et.al., 2007). Повышенный уровень гонадотропинов, но не андрогенов, достоверно связан с мышечной-скелетной болью у мужчин, страдающих фибромиалгией, которая чаще всего развивается в период менопаузального перехода. у пациентов с фибромиалгией были зарегистрированы более высокие уровни гонадотропина по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы (El Maghraoui, A., et.al., 2006). Эти наблюдения привели к предположениям о том, что снижение уровня женских половых гормонов, в основном эстрогенов, может быть связано с возникновением боли у женщин. Аналогичные данные были выявлены и у мужчин в отношении тестостерона , который, предположительно, играет защитную роль в предотвращении развития мышечной-скелетной боли (Cairns, B. E., & Gazerani, P., 2009). Кроме того, низкий уровень тестостерона  связан со снижением болевого порога и повышением болевой чувствительности (Padnekar, J. R., & Mulgaonker, V. K., 1995).

Какую роль играет ось "гипоталамус-гипофиз-надпочечники в возникновении хронической боли? 

 Изменения в механизмах обратной связи гипоталамус-гипофиз-яички могут играть роль в возникновении хронической распространённой боли (Tajar, Abdelouahid, et al., 2011). Кроме того, была отмечена взаимосвязь между гормоном роста и инсулиноподобным фактором роста 1 и болью (Bennett, R., et.al., 1997). Также известна связь хронической мышечной-скелетной боли с низким уровнем витамина D (Huisman, A., et.al., 2001). 

Как связаны возрастные снижения уровней половых гормонов с мышечной-скелетной болью? 

Возрастное снижение уровня тестостерона у мужчин может не играть важной роли в возникновении боли, в отличие от сильной связи между изменениями уровня эстрогена и мышечной-скелетной болью у женщин.

Чем можно объяснить повышенный уровень гонадотропинов при фибромиалгии?

Высокий уровень гонадотропинов у мужчин с фибромиалгией можно рассматривать как биологический маркер предшествующего снижения уровня тестостерона в пределах нормального физиологического диапазона (от 10 до 30 нмоль/л), что указывает на перестройку обратной связи гипофиз-яички, которая компенсирует дефект обратной связи тестостерона на гипоталамо-гипофизарном уровне (Liu P.Y.,et.al., 2006) или как истинный дефицит андрогенов по сравнению с индивидуальным нормальным уровнем мужчины. Возможно, повышение уровня гонадотропинов можно считать маркером раннего признака неминуемой тестикулярной недостаточности. Кроме того, изменения в механизмах гормональной обратной связи, контролируемых гипоталамусом, могут играть роль в симптоматики фибромиалгии. 

Дифференциальная диагностика

Какие симптомы позволяют отличить фибромиалгию от миофасциального болевого синдрома? 

В отличие от фибромиалгии при миофасфиальном болевом синдроме боль харатеризуется пациентами , как глубокая и ноющая, причем , она  может возникнуть после травмы, чрезмерного напряжения. Пальпация TrP может воспроизвести или усилить боль. Однако этот тест не уникален для MPS,  он также положителен у «нормальных»  ( здоровых ) субъектов.   Миофасциальная боль означает боль, возникающую в мышцах и фасциях. 

Тригеррные точки 

Что из себя представляют "триггерные точки" и почему они помогают выявить "мышечные узлы"?  

Обычно известная как «мышечные узлы», миофасциальная боль часто  возникает в «триггерных точках» (TrPs) или «чувствительных точках». TrPs представляют собой небольшие и чувствительные области в сокращенной мышце, которые спонтанно или при сжатии вызывают боль в отдаленной области, известной как зона отраженной боли. 

Какое значение для развития миофасциального болевого синдрома имеют !триггерные латентные точки"?

"Латентные TrPs" могут быть точками, которые ранее ноцицептивно воспринимали напряжение (т.е. активные TrPs) из-за малоподвижного поведения или «сателлита», а затем были механически индуцированы, чтобы защитить себя от стресса через миофибробласты. 

Каким образом механическое воздействие на триггерные точки приводят к необратимой контрактуре тканей? 

Экранирование от стресса не обязательно полностью устраняет напряжение (и боль), тем самым сохраняя некоторый механический стимул для дальнейшей активности прото/миофибробластов. Более того, новые миофибробласты генерируют альфа-актин гладких мышц (α-SMA) и сами сокращения. Со временем, особенно если механические стимулы продолжаются, фасция остается более склонной к части отказа на кривой релаксации стресса, и у клеток есть время для большего экранирования стресса и ремоделирования матрикса. Затем латентные ТrPs (через миофибробласты) начинают проявлять собственное напряжение. Это усиливает аномалию. Однако это напряжение будет более диффузным, так как оно распространяется по сложной паутине волокон (т. е. "стрессовому щиту"), вызывая большее напряжение, больший градиент силы в фасции, большее количество очагов растяжения или захвата нервов, контрактуры и другие болезненные TrPs в дальнейшем. прочь. Если механическое напряжение в достаточной степени снижается экранированием или другими способами, миофибробласты дедифференцируются или подвергаются апоптозу, оставляя реконструированную дисфункциональную фасцию. Многократные итерации сократительного цикла приводят к нарастающей и необратимой контрактуре ткани.

Как выглядят на экране ультразвукового аппарата "триггерные точки"? 

 TrP появляются на УЗИ в виде фокальных, гипоэхогенных областей и со сниженной амплитудой вибрации, что указывает на повышенную жесткость. 

Какием образом можно дифференцировать "тригерные точки" от чувствительных? 

Традиционно «TrPs» воспринимаются как связанные с MPS и отличаются от «чувствительных точек» главным образом тем, что они излучают боль.  «TrPs» и «чувствительные точки» в основном одинаковы (управляемые миофибробластами), но различаются по своему расположению и фасциальному слою. Этот термин предложен в соответствии с общепринятым в настоящее время предположением, что основное различие между определением «TrPs» и определением «чувствительных пятен» заключается в иррадиации боли. 

Почему боль при миофасциальном болевом синдроме и фибромиалгии может иррадиировать? 

Если на крупный нерв влияет близлежащая популяция миофибробластов, которые сокращаются при механических раздражителях, он может иррадиировать боль. Если они не затрагивают крупный нерв, он может не иррадиировать боль. Если была создана достаточная защита от стресса и броня, нервы будут механически защищены от внешней силы, приложенной к тенсегрити (т.е. пальпации). Щелчковая пальпация, удерживаемая дольше, вызывала бы больший ответ .

Может ли миофасцильный синдром трансофрмироваться в фибромиалгию? 

Врачи часто игнорируют MPS, в то время как пациенты продолжают страдать от боли в течение многих лет, причем , МPS может перерасти в фибромиалгию, однако эффективные методы лечения обоих заболеваний отсутствуют из-за отсутствия четкого механизма их развития. Многие исследования сосредоточены на центральной сенсибилизации. Хотя MPS и фибромиалгия определяются как отдельные явления, они могут сосуществовать или значительно перекрываться. 

В чем сходство клинической картины миофасциального болевого синдрома и фибромиалгии?

Они оба характеризуются наличием болезненных точек, бессимптомными рутинными лабораторными исследованиями и отсутствием системного воспаления.  У некоторых пациентов регионально локализованный МPS может трансофрмироваться в фибромиалгию. 

Чем отличается фибромиалгия от синдрома гипермобильности?

 Исследования фибромиалгии показывают странные результаты, например, полное разрешение после лапароскопической хирургии и сильное совпадение с другими состояниями (например, синдромом гипермобильности).

Этиология фибромиалгии

Какую роль в генезе фибромиалгии играют генетическая предрасположенность и вирусные инфекции?

В период эпидемии новой коронавирусной инфекции появилось несколько публикаций, описывающих синдром фибромиалгии у больных с длительно протекающим заболеванием COVID-19, что стало актуальной проблемой современного здравоохранения. По данным Н. Гавриловой с соавт ( 2022) в  основном послде ковида страдают фибромиалгии  пациенты женского пола, молодого возраста (20–45 лет), с наличием синдрома гипермобильности суставов. Новая коронавирусная инфекция протекала здесь в легкой и средней степени тяжести. Наиболее частыми жалобами были слабость, головокружение, ухудшение памяти, выпадение волос, одышка, чувство жжения в груди. Описанные жалобы заставляли больных повышать физическую активность. Через несколько недель пациенты стали отмечать боль в одном сухожилии или просто «в суставе» или «в конечности». Чаще всего, им не оказывали медицинской помощи и они не принимали нестероидные противовоспалительные препараты без выраженного положительного эффекта. Еще через несколько недель развивадась классическая картина фибромиалгии, подтвержденная ревматологом. Растет число исследований, в которых объявляется связь между состоянием после COVID-19 и синдромом ФМ. Dotan и Shoenfeld описали вегетативную дисфункцию, болевые синдромы и повышенные титры аутоантител в сыворотке крови реконвалесцентов новой коронавирусной инфекции. Особый интерес представляют аутоантитела к β2-адренорецептору, α1-адренорецептору и рецептору ангиотензина II типа 1. 

Патогенез фибромиалгии

Какая теория патогенеза фибромиалгии считается наиболее верной? 

 Существует множество теорий этиологии и патогенеза фибромиалгии, наиболее принятой и изученной, по-видимому, является гипотеза "центральной сенсибилизации", но ни одна из теорий, в настоящее время, по-видимому, не объясняет широкий спектр результатов эмпирических исследований.

Почему фибромиалгия связана с расстройствами тревожно-депрессивного спектра? 

Этиология фибромиалгии не ясна, зато замечена ее связь  с тревожно - депрессивным состоянием. 

Какую роль играют гипералгезия и аллодиния в патогенезе фимбромиалгии? 

Болезненные симптомы фибромиалгии связаны с аномальной обработкой боли в центральной нервной системе, включая усиление болевых сигналов в восходящих болевых путях и нарушение регуляции болевых сигналов. через нисходящие болевые пути. Возникающая в результате центральная сенсибилизация может привести к повышенной чувствительности к болевым раздражителям (гипералгезия) и болезненным ответам на безболезненные раздражители (аллодиния).  Нарушение обработки чувства боли, состоящее из центрального усиления боли или снижения ее модуляции по нисходящему пути, или комбинации этих двух типов дисфункций, является наиболее отличительным элементом фибромиалгии. Однако в настоящее время неясно, имеют ли эти изменения первичное или вторичное происхождение на уровне центральной или периферической нервной системы, причем достаточно часто такие изменения можно идентифицировать на обоих уровнях. В то же время, больным фибромиалгией часто сопутствует преимущественно независимая от длины отростков нейронов, нейропатия, не связанная с развитием того или иного типа боли. 

Почему исследователи патогенеза фибромиалгии особое внимание уделяют генотипу ионных каналов спинальных ганглиев и нейропатии мелких волокон?

Некоторые исследователи фибромиалгии предполагают участие ганглиев задних корешков и, в частности, роль генотипов ионных каналов , а также возможную роль нейропатии мелких волокон.  Последнее положение представляется особенно важным в связи с тем, что фибромиалгия чаще всего сопровождается такими проявлениями, как хроническая усталость, помутнение сознания, нарушение сна и "аутоиммунная дизавтономия", что позволяет говорить о ее связи с синдромом хронической усталости и аутоиммунно-воспалительным синдромом, индуцированным адъювантами (ASIA).

Почему при фибромиалгии часто имеют место нарушения со стороны иммунной системы организма? 

   Учитывая, что фибромиалгии часто коморбидна с аутоиммунными патологиями, а также поскольку у пациентов с фибромиалгией наблюдаются измеримые измененные уровни цитокинов, была выдвинута гипотеза, что этот синдром может быть обусловлен аутоиммунными процессами, что было продемонстрировано на мышах при передаче очищенного IgG от людей с фибромиалгией. Правда, многие исследователи считают, что это заболевание не имеет аутоиммунной природы и не характеризуется каким-либо воспалением в периферических тканях, а является результатом центральной сенсибилизации и нарушения обработки боли в головном мозг

Что показывает гистология мелких волокон у пациентов с фибромиалгией? 

   За последнее десятилетие несколько исследований продемонстрировали доказательства патологии мелких волокон у различной доли пациентов с фибромиалгией с более низкой плотностью внутриэпидермальных нервных волокон по сравнению со здоровыми субъектами. Гетерогенность исследований и, зачастую, небольшой размер популяции не позволяли сделать окончательные выводы. О денервации кожи в основном сообщалось как о независимом от длины паттерне. 

Какую роль играют трансмиттеры нервной системы в механизмах возникновения фибромиалгии? 

Передача ноцицептивной информации от периферии к мозгу по восходящим болевым путям опосредуется различными нейротрансмиттерами, включая субстанцию  P и глутамат. Нейротрансмиттеры, такие как серотонин, норэпинефрин и дофамин, участвуют в модуляции болевых сигналов в нисходящих путях. У  пациентов с фибромиалгией  было обнаружено снижение уровней метаболитов этих нейротрансмиттеров в спинномозговой жидкости. Таким образом, лекарства, повышающие уровень серотонина, норэпинефрина или дофамина, могут иметь клинически благоприятное воздействие на боль у пациентов с FM. 

Почему важно перед началом лечении фибромиалгии определить у пациентов содержание норадреналина в крови? 

В дополнение к его участию в центральной обработке боли, норадреналин, как полагают, играет ключевую регулирующую роль в когнитивной сфере благодаря своему влиянию на клеточную возбудимость и пластичность синапсов, а также за счет его перекрывающейся активности с дофамином в префронтальной коре, области мозг, который обрабатывает высшие когнитивные функции, такие как рабочая память и контроль внимания и нормализует нарушенную долгосрочное потенцирование или пластичность синапсов в гиппокампе. 

Чем проявляется дисфункция вегетативной нервной системы при фибромиалгии?

Фибромиалгия часто ассоциируется со слабым тонусом  парасимпатического отдела автономной нервной системы в состоянии покоя , а активация симпатической активности отмечается в процессе динамического тестирования. 

Лечение фибромиалгии

К каким врачам обычно обращаются пациенты, страдающие фибромиалгией? 

Обычно фибромиалгию лечат неврологи, но более успешен здесь нейропсихиатрических подход к терапии, включающий фармакотерапию, физиотерапию и психотерапию . Исследования показали эффективность антидепрессантов и бихевиоральной терапии. а также определенным образом индивидуально подобранные физические упражнения.

Какие антидепрессанты могут способствовать лечению фибромиалгии? 

Поскольку центральная сенсибилизация часто встречается при хронической боли различной этиологии, в настоящее время появляется интерес к возможности того, что препараты , ингибирующие обратный захват как серотонина, так и норэпинефрина ,  могут оказаться ценными при лечении широкого спектра состояний с хронической болью. В настоящее время три препарата пользуются особой популярностью для лечения FM. Два из этих препаратов, милнаципран и дулоксетин, относятся к ингибиторам обратного захвата серотонина и норадерналина(SNRIs); третий препарат - прегабалин, представляет собой альфа-2-дельта-лиганд. 

Естьли смысл назначать пациентам с фибромиалгией нестероидные противовоспалительные средства? 

Ряд других препаратов также был испытан у пациентов с FM, включая нестероидные противовоспалительные препараты, опиаты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) и трициклические антидепрессанты (TCAs); из них только TCAs продемонстрировали последовательную эффективность в клинических исследованиях FM. Было высказано предположение, что подобно SNRIs, TCAs восстанавливают дефицит нисходящих болевых путей путем ингибирования обратного захвата как серотонина, так и норэпинефрина, тем самым приводя к уменьшению боли. 

Почему психиатры редко назначают пациентам с фибромиалгией амитриптилин? 

Эффективность трициклических антидепрессантов  ограничена плохой переносимостью и побочными эффектами этих лекарств из-за их сродства к гистаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторным системам. 

В чем отличие механизма терапевтического действия милнаципрана от дулоксетина при лечении фибромиалгии? 

   В исследованиях микро-диализа было обнаружено, что милнаципран увеличивает внеклеточные уровни как серотонина, так и норадреналина в гипоталамусе и префронтальной коре головного мозга. В исследовании in vitro, сравнивающем эффекты различных SNRI на захват моноаминов и сродство связывания переносчика в линиях клеток человека, было обнаружено, что милнаципран ингибирует обратный захват норадреналина примерно в три раза большей эффективностью, чем обратный захват серотонина. Эти данные in vitro отличают милнаципран от других препаратов этой группы  (дулоксетин и венлафаксин), которые, как сообщалось, более эффективно ингибируют обратный захват серотонина, чем обратный захват норэпинефрина.  В исследовании перевязки нервов, в котором сравнивали пароксетин , мапротилин (тетрациклический антидепрессант с сильным ингибированием норадренергического обратного захвата) и милнаципран, эффекты на аллодиническое поведение наблюдались только с милнаципраном. Также было обнаружено, что милнаципран уменьшает болезненное поведение на модели диабетической невропатии, вызванной стрептозотоцином , стресс-индуцированной модели мышечной гипералгезии , а также в формалиновой модели боли

Почему нет смысла назначать пациентам, страдающим фибромиалгией селективные ингибиторы обратного захвата серотонина?

. Считается, что формалиновая модель имитирует центральную сенсибилизацию , нейробиологический механизм, включающий усиление ноцицептивных сигналов в центральной нервной системе, что может привести к повышенной чувствительности к боли и другим раздражителям. В соответствии с результатами исследований перевязки нервов, данные формалиновой модели показывают, что двойные ингибиторы обратного захвата, такие как милнаципран, обладают более сильным обезболивающим действием, чем SSRI, действуюobt на серотонинергические системы, или ингибиторы обратного захвата норадреналина, которые действуют исключительно на норадренергические системы. 

Милнаципран 

Какие дозы милнаципрана используются при лечении фибромиалгии?

     Милнаципран - белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде. Он доступен в таблетках по 12,5, 25, 50 и 100 мг . Утвержденная FDA дозировка милнаципрана для лечения FM составляет 100 мг / день (50 мг два раза в день), которая может быть увеличена до 200 мг / день в зависимости от индивидуальной реакции пациента. Коррекция дозы в зависимости от возраста или пола не требуется. Медленное увеличение дозы может минимизировать тошноту в ранний период лечения. 

В чем заключаются особенности фармакокинетики милнаципрана? 

Милнаципран хорошо всасывается у человека, максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 2–4 часа после перорального приема [ Forest Laboratories, 2009 ]. Абсолютная биологическая доступность милнаципрана высока (85–90%) , и еда не влияет на абсорбцию. Конечный период полу-выведения составляет примерно 6-8 часов [ Puozzo and Leonard, 1996 ; Puozzo et al. 1987 ], а установившиеся концентрации достигаются в течение 36–48 часов. 

Почему важно при лечении фибромиалгии милнаципраном знать его концентрацию в крови пациента? 

Воздействие милнаципрана пропорционально возрастает в диапазоне терапевтических доз, и фармакологическая кинетика многократных доз предсказуема на основании данных для однократных доз. Милнаципран и его метаболиты выводятся в основном через почки, примерно 55% милнаципрана выводится в неизмененном виде с мочой, 19% в виде конъюгата карбамоил-O-глюкуронид, 8% в виде A / -дезетил милнаципрана, а оставшаяся часть введенной дозы - в виде другие второстепенные метаболиты, все из которых неактивны. Коррекция дозы требуется пациентам в случаях тяжелой почечной недостаточности, а пациентам с умеренной почечной недостаточностью или тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется соблюдать осторожность. 

С какими препаратами нельзя сочетать лечение милнаципраном? 

     Потенциал для милнаципрана фармакокинетических лекарственных взаимодействий ограничен из-за низкого связывания с белками плазмы (13%) , низкого метаболизма в печени и минимального взаимодействия с системой цитохрома P450. Из-за возможности развития серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома, которые могут возникать при приеме препаратов этого класса, одновременный прием милнаципрана с серотонинергическими препаратами (например, SSRI, SNRI, триптаны), антипсихотиками, антагонистами дофамина, препаратами, активными в отношении  центрально йнервной системы требует особой осторожности .  Следует также предостеречь от некоторых сердечно-сосудистых препаратов  (например, дигоксина, клонидина) или катехоламинов (например, адреналина, норэпинефрина); одновременный прием с ингибиторами моноаминоксидазы также противопоказан на фоне терапии милнаципраном. 

Почему нельзя назначать милнаципран у пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа?

Несмотря на то, что активация мании или гипомании не наблюдалась в клинических исследованиях милнаципрана FM, такие события были зарегистрированы у пациентов, получавших аналогичные препараты от нарушений настроения Таким образом, рекомендуется с осторожностью применять милнаципран пациентам с манией в анамнезе. 

Какая эффективность милнаципрана при лечении фибромиалгии?

    Милнаципран, ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина с преимущественным ингибированием обратного захвата норадреналина по сравнению с серотонином, одобрен в ряде стран для лечения фибромиалгии. В клинических исследованиях пациенты, получавшие милнаципран ( 100 - 200 мг в сутки ) , сообщали о значительном уменьшении боли и других симптомов на срок до 15 месяцев лечения. 

Какое влияние на качество сна оказывает милнаципран? 

Милнаципран не оказывает седативного действия у большинства пациентов с фибромиалгией, и улучшение сна, вероятно, является результатом уменьшения боли.

Какие побочные эффекты возможны при лечении милнаципраном?  

Как и в случае других ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, у некоторых пациентов, принимающих милнаципран, наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений и колебания артериального давления.  С клинической точки зрения наиболее важным побочным эффектом именно эти симптомы 

Какое влияние на риск возникновение суицида оказывает милнаципран? 

      Как и другие антидепрессанты, милнаципран может увеличивать суицидальность у пациентов, особенно у детей, подростков и молодых людей. 

Можно ли назначать милнаципран пациентам с дизурией? 

Из-за норадренергических эффектов лечение милнаципраном также рекомендуется пациентам с дизурией в анамнезе. Милнаципран может вызывать мидриаз и противопоказан пациентам с неконтролируемой узкоугольной глаукомой. Однако, как и в случае с другими препаратами этого класса, пациентам, прекращающим длительное лечение милнаципраном, рекомендуется снижение дозы и мониторинг симптомов отмены.   

Какие побочные эффекты наиболее часто отмечались у пациентов , лечившихся милназипраном? 

 Наиболее частым побочным эффектом милнаципрана считается тошнота (объединенный анализ безопасности, скорректированные плацебо уровни: 100 мг / день, 15%; 200 мг / день, 20%), которая демонстрировала  тенденцию быть легкой или умеренной по своей тяжести. Во всех исследованиях пациентам рекомендовали принимать лекарство во время еды, и эта рекомендация имеет тенденцию уменьшать тошноту, связанную с использованием милнаципрана. 

Психотерапия 

Какой метод психотерапии используется для лечения фибромиалгии?

Оптимальным вариантом психотерапии фибромиалгии считается когнитивно-бихевиоральная терапия 

Альтернативная терапия фибромиалгии

Что представляет из себя P-DTR? 

Метод (P-DTR) (Proprioceptive Deep Tendon Reflex), разработанный доктором Хосе Паломаром, — это инновационная "нейрорецепторная терапия," направленная на лечение фибромиалгии путем устранения функциональных дисфункций. Метод, основанный на мануальном мышечном тестировании и нейрофизиологии, позволяет выявлять и корректировать неправильные сигналы от рецепторов к мозгу, что часто приводит к значительному облегчению боли даже за один сеанс

Литература

Bennett, R. M., Cook, D. M., Clark, S. R., Burckhardt, C. S., & Campbell, S. M. (1997). Hypothalamic-pituitary-insulin-like growth factor-I axis dysfunction in patients with fibromyalgia. The Journal of rheumatology, 24(7), 1384-1389.

Cairns, B. E., & Gazerani, P. (2009). Sex-related differences in pain. Maturitas, 63(4), 292-296.

El Maghraoui, A., Tellal, S., Achemlal, L., Nouijai, A., Ghazi, M., Mounach, A., ... & Derouiche, E. M. (2006). Bone turnover and hormonal perturbations in patients with fibromyalgia. Clinical and experimental rheumatology, 24(4), 428.

Huisman, A. M., White, K. P., Algra, A., Harth, M. A. N. F. R. E. D., Vieth, R. E. I. N. H. O. L. D., Jacobs, J. W., ... & Bell, D. A. (2001). Vitamin D levels in women with systemic lupus erythematosus and fibromyalgia. The Journal of rheumatology, 28(11), 2535-2539.

Liu P.Y., Pincus S.M., Takahashi P.Y., Roebuck P.D., Iranmanesh A., Keenan D.M., Veldhuis J.D. Aging attenuates both the regularity and joint synchrony of LH and testosterone secretion in normal men: analyses via a model of graded GnRH receptor blockade. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;290:E34–E41. 

McBeth, J., Silman, A. J., Gupta, A., Chiu, Y. H., Ray, D., Morriss, R., ... & Macfarlane, G. J. (2007). Moderation of psychosocial risk factors through dysfunction of the hypothalamic–pituitary–adrenal stress axis in the onset of chronic widespread musculoskeletal pain: findings of a population‐based prospective cohort study. Arthritis & Rheumatism, 56(1), 360-371.

Padnekar, J. R., & Mulgaonker, V. K. (1995). Role of testosterone on pain threshold in rats. Indian journal of physiology and pharmacology, 39, 423-424.

Tajar, Abdelouahid, et al. "Elevated levels of gonadotrophins but not sex steroids are associated with musculoskeletal pain in middle-aged and older European men." PAIN® 152.7 (2011): 1495-1501.