Признаки и симптомы, связанные с гипотиреозом, хорошо известны и включают, помимо прочего, сухость кожи, непереносимость холода, запор, замедление мышления, увеличение веса, огрубение кожи, отечность, замедление сердечного ритма и замедленное расслабление ахилловых рефлексов. Симптомы часто имеют скрытое начало и значительно совпадают у пациентов с заболеванием щитовидной железы. Многие признаки и симптомы дисфункции щитовидной железы не являются ни чувствительными, ни специфичными . Например, признаки и симптомы, связанные с гипотиреозом, такие как сухость кожи, утомляемость и запоры, могут не проявляться при умеренных степенях гипотиреоза и могут иметь другие причины. В нескольких исследованиях сообщается о корреляции между признаками и симптомами гипотиреоза и биохимическими заболеваниями, основанной либо на увеличении кумулятивного числа симптомов , либо на искаженной клинической оценке.
Действие гормонов щитовидной железы является важной детерминантой развития и роста, а у взрослых играет решающую роль в регуляции функции и метаболизма практически каждой системы органов . Отметим, что сегодня также многое известно об источниках и регуляции трийодтиронина (Т 3 ) в плазме и в определенных тканях, а также о регуляции тиреотропина (ТТГ). Тканеспецифическая модуляция действия тиреоидных гормонов достигается сложной и даже , возможно, избыточной системой контроля, которая включает секрецию тиреоидных гормонов, транспорт гормонов в плазме, их трансмембранный транспорт, активацию/инактивацию и взаимодействие с изоформами ядерных рецепторов и их корегуляторами. Пациенты с гипотиреозом испытывают дефицит эндогенно вырабатываемого гормона щитовидной железы.
Обоснование терапевтического использования LT 4 при лечении гипотиреоза заключается в периферической конверсии экзогенно вводимого прогормона тироксина (T4) в его активный метаболит T3. Это активирующее превращение осуществляется двумя ферментами, дейодиназами типа 1 (D1) и типа 2 (D2). Третья дейодиназа - дейодиназа 3 типа (D3), участвует в клиренсе как Т4 , так и Т3 сыворотки. Понимание влияния дейодиназ на действие гормонов щитовидной железы требует знания их кинетики, распределения в тканях, субклеточной локализации и регуляции. В настоящее время никакие клинические анализы не измеряют активность дейодиназ напрямую, поэтому их вклад в гомеостаз гормонов щитовидной железы у людей был установлен в условиях исследований, в которых можно использовать уровни гормонов щитовидной железы, кинетические исследования с радиоактивными йодтиронинами, математическое моделирование и биопсии тканей.
Долгое время считалось, что гормоны щитовидной железы проникают через плазматическую мембрану посредством простой диффузии, но недавние исследования выявили ряд переносчиков гормонов щитовидной железы, включая членов семейства переносчиков монокарбоксилатов (MCT) и полипептидов, переносящих органические анионы (OATP), которые важны для поддержания внутриклеточные концентрации гормонов щитовидной железы. Таким образом, определенные циркулирующие уровни тиреоидных гормонов, достигаемые во время монотерапии, с более высоким уровнем сывороточного Т4 и более низким сывороточным уровнем Т3 , чем в естественном эутиреоидном состоянии. Транспортеры MCT и OATP экспрессируются в печени, почках, головном мозге и сердце, причем MCT8 и OATP1C1 являются наиболее важными в головном мозге. Мутации, идентифицированные в переносчиках тиреоидных гормонов, составляют клинически значимую группу мутаций в сигнальном пути тиреоидных гормонов.
До 1970-х годов основой заместительной терапии гормонами щитовидной железы были высушенные экстракты щитовидной железы. Три фактора, вероятно, были ответственны за то, что LT4 стал преобладающей терапией во второй половине ХХ-го века: во-первых, выделение T4 в 1927 году Kendall ; во-вторых, синтез T 4 и его лучше усваиваемой натриевой соли ( Chalmers et al.); и в-третьих, демонстрация того, что биологически активный Т3 образуется из Т4 у людей.
Приблизительно 85 мкг Т4 секретируется щитовидной железой ежедневно. Из общего суточного производства Т3 , составляющего около 33 мкг у здорового человека, примерно 80% (около 26 мкг) возникает в результате периферической конверсии Т4 , и только около 20% (приблизительно 6,5 мкг) происходит за счет прямой секреции щитовидной железы . В настоящее время хорошо известно, что хотя Т4 является основным секреторным продуктом щитовидной железы, действие гормона щитовидной железы в периферических тканях обусловлено эффектами связывания Т3 с его ядерным рецептором, что определяет Т4, как прогормон для Т3.
Желудочно-кишечная абсорбция таблетки LT4 находится в диапазоне 70-80% у здоровых взрослых натощак . Длительный (примерно 7 дней) период полувыведения позволяет принимать препарат один раз в день и обеспечивает стабильные уровни в сыворотке как Т4, так и Т3 . При такой терапии будет временный пик уровня сывороточного Т4 и свободного (F)Т4 величиной около 15% примерно через 4 часа после введения LT4. Кроме того, у лиц с атиреозом, получавших LT4 для достижения нормального уровня ТТГ в сыворотке, уровень FT4 в сыворотке обычно выше, а сывороточный Т3 либо нормальный или ниже значений, наблюдаемых у нормальных людей. Равновесные уровни Т4 и ТТГ обычно достигаются через 6 недель (примерно пять-шесть периодов полувыведения) после начала терапии. Хотя нет рандомизированных клинических испытаний, сравнивающих LT4 с плацебо для лечения гипотиреоза, было ясно продемонстрировано, что отмена LT4 или LT3 приводит к рецидиву гипотиреоза у пациентов, перенесших операцию на щитовидной железе по поводу рака щитовидной железы или у которых был диагностирован глубокий рак щитовидной железы.
Левотироксин ( LT4) должен оставаться стандартом лечения гипотиреоза. Это лечение эффективно при пероральном введении, имеет длительный период полувыведения из сыворотки, что позволяет принимать его ежедневно, и приводит к исчезновению признаков и симптомов гипотиреоза у большинства пациентов. Левотироксин рекомендуется в качестве препарата выбора для лечения гипотиреоза благодаря его эффективности в устранении симптомов гипотиреоза, многолетнему опыту его применения, благоприятному профилю побочных эффектов, простоте введения, хорошему всасыванию в кишечнике, длительному периоду полувыведения из сыворотки и низкой стоимости.
Заместительная терапия левотироксином преследует три основные цели. Это (i) обеспечение разрешения симптомов и признаков гипотиреоза у пациентов, включая биологические и физиологические маркеры гипотиреоза, (ii) достижение нормализации уровня тиреотропина в сыворотке крови с улучшением концентрации гормонов щитовидной железы и (iii) предотвращение чрезмерного лечения (ятрогенных тиреотоксикоз), особенно у лиц пожилого возраста.
Целями замены LT4 при первичном гипотиреозе являются достижение состояния эутиреоза и нормализация циркулирующих уровней ТТГ и гормонов щитовидной железы . Состояние эутиреоза определяется как нормализация показателей действия гормонов щитовидной железы и отсутствие или регресс симптомов и клинических признаков, связанных с гипотиреозом. Отсутствие специфичности симптомов и признаков гипотиреоза и особенно при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы (АИТЗ) медленное развитие патологического состояния затрудняет оценку адекватности заместительной терапии на чисто клинической основе. Рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) показало, что пациенты не могут обнаружить различия в симптомах, связанных с гипотиреозом, при изменении дозы LT4 примерно на 20%. Следует отметить, что изменение дозировки было достаточным для изменения уровня холестерина. Точно так же у пациентов может не наблюдаться изменений профиля симптомов гипотиреоза при изменении дозы LT4 , которые влияют на ТТГ и расход энергии в покое . ТТГ является наиболее надежным маркером адекватности заместительной терапии, и его значение в пределах референсного диапазона (0,4–4,0 мМЕ/л) следует считать терапевтическим целевым значением. Хотя в настоящее время нет доступных РКИ, недавний метаанализ показал, что значительно повышенный риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости в первую очередь наблюдался у лиц с уровнем ТТГ > 10 мМЕ/л с потенциальными эффектами значений ТТГ > 7 мМЕ/л. В дополнительном ретроспективном исследовании меньшее количество случаев ишемической болезни сердца было связано с лечением SCH у лиц моложе 70 лет.
Хотя может быть полезно отслеживать изменения клинических симптомов ( чувствительность к холоду, сухость кожи и др.) у пациентов, лечившихся от гипотиреоза, сами по себе симптомы не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью, и поэтому их не рекомендуется использовать для оценки адекватности заместительной терапии в отсутствие биохимической оценки. Таким образом, необходимо следить за симптомами, но рассматривать их в контексте значений тиреотропина в сыворотке, соответствующих сопутствующих заболеваний и других потенциальных причин.
Однако небольшая часть пациентов и врачей , проходящих лечение от гипотиреоза, считает, что терапия LT 4 неэффективна для восстановления оптимального состояния здоровья. Появились новые данные о том, что неудовлетворенность терапией LT4 связана с генетическими вариациями дейодиназ, а утомляемость и депрессия у леченных пациентов с гипотиреозом связаны с генетическими вариациями переносчиков тиреоидных гормонов.
Исследователи не нашли убедительных убедительных доказательств превосходства альтернативных препаратов (например, комбинированной терапии левотироксином-лиотиронином, терапии экстрактом щитовидной железы и т. д.) над монотерапией левотироксином в улучшении исходов для здоровья. Перспективные направления исследований терапии гипотиреоза : разработка биомаркеров эутиреоза в дополнение к измерениям тиреотропина, исследования уровней трийодтиронина в сыворотке (включая влияние возраста и статуса заболевания, взаимосвязь с тканевой концентрацией, а также потенциальные терапевтические таргетинги).
Добавить комментарий