Лечение мелатонином нарушений сна у детей c аутизмом

Изменение циркадного уровня мелатонина как один из механизмов развития расстройств аутистического спектра

В каком месте и как синтезируется мелатонин в организме человека? 

Шишковидная железа, по-видимому, участвует в патогенезе расстройств аутистического спектра разными способами. На основе ретроспективного сравнения многочисленных данных детей с аутизмом исследователи предположили, что развитие хронобиологических ритмов у детей с этим заболеванием может быть нарушено следующими факторами: постельный режим матери только после полуночи, недоношенность, раздражительность и склонность к нарушениям сна в раннем младенчестве. 

Какую роль играет мелатонин в патогенезе аутизма? 

Исследователи обобщили результаты многочисленных работы по детальным вопросам патогенеза аутизма. Поскольку эндогенный N,N-диметилтриптамин образуется и секретируется в шишковидной железе, помимо пульсирующего циркадного ночного синтеза и секреции мелатонина, синаптогенез и нейропластичность могут быть нарушены из-за изменения активности предшественника мелатонина и снижения концентрации последнего при аутизме, что приводит к его развитию. эндогенный N,N- диметилтриптамин также образуется из триптофана и классифицируется как медиатор нервной системы (Gheban, B. A., et.al., 2019). Некоторые авторов выявили семь дополнительных патогенетических факторов, связанных с мелатонином при аутизме, а именно: нарушения синтеза, концентрации, характера секреции, метаболизма (например, полиморфизмы генов, участвующих в образовании шишковидных ферментов для синтеза мелатонина = полиморфизмы гена AOMT = ген ацетилсеротонин-О-метилтрансферазы); нарушение передачи сигналов к рецепторам мелатонина 1A; нарушение регуляции иммунологической сигнализации; и воспаление центральной и периферической иммунной системы (Hayashi, M., et.al., 2022). Эти факторы также рассматривались в исследованиях ассоциации всего генома, в которых были продемонстрированы ассоциации с такими путями. 

Какая связь между секрецией мелатонина и цитокинами? 

Нарушение ночного синтеза и секреции мелатонина», наблюдаемое у детей с аутизмом, связано с измеримой активацией интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли во время сна, которая обнаруживается при аутизме (Hughes, H. et.al., 2023). 

Восполняет ли прием мелатонина его дефицит в крови детей с аутизмом?

В фармакокинетических исследованиях эндогенных концентраций мелатонина в крови детей с аутизмом в терапевтическом плане речь не идет о восполнении сниженных концентраций мелатонина, поскольку нет простых зависимостей доза-эффект. После перорального приема 1 мг мелатонина измеренные концентрации мелатонина были значительно выше эндогенных концентраций мелатонина. Это позволяет предположить, что дополнительный мелатонин не восполняет дефицит, а имеет другие механизмы действия. Отмечено, что в отношении мелатонина решающее значение имеет доза, а не продолжительность гормонального сигнала 

Эффекты мелатонина 

Какое влияние и почему прием мелатонина оказывает на температуру тела? 

Прием препарата мелатонина немедленного высвобождения без задержки (2 мг, перорально, за 30 минут до сна) привел к немедленному и устойчивому повышению периферической температуры, что является маркером снижения температуры тела в течение нескольких часов. Этот температурный эффект опосредован через рецепторы мелатонина типа 2 и был продемонстрирован в исследовании, как и улучшение латентного периода сна и эффективности сна в течение 2-месячного периода наблюдения (Martinez-Cayuelas E., et.al., 2023).

Можно ли улучшить сон с помощью небольших доз мелатонина?

Физиологические и фармакокинетические данные указывают на отсутствие классических зависимостей доза-эффект и на то, что препараты быстрого начала действия ( быстрого высвобождения) эффективны даже в низких дозах мелатонина (1 мг вечером у взрослых; 0,25–0,5 мг у детей и подростков

Какой период полувыведения мелатонина у детей и подростков?

Период полу-выведения мелатонина в младенческом возрасте значительно дольше, чем в молодом взрослом возрасте; следовательно, более длительный период полувыведения можно предположить и в детском и подростковом возрасте (Hardeland, R., 2021).

Показания для назначения мелатонина в педиатрии

Полезен ли детям прием мелатонина для улучшения сна? 

Ван Гейлсвейк и др. не обнаружили корреляций доза-эффект после введения препарата мелатонина без задержки у детей и подростков с задержкой засыпания в дозах 0,5, 1,0 или 1,5 мг мелатонина/кг массы тела (van Geijlswijk, I. M., et.al., 2010). На сегодняшний день не опубликовано ни одного исследования эффективности и фармакокинетики препаратов мелатонина с задержкой у детей, подростков и взрослых с одним первоначальным диагнозом аутизма в сочетании с несколькими сопутствующими диагнозами, такими как синдром дефицита внимания и гиперактивнгости, эпилепсия, синдром Смита-Магениса и/или синдром ломкой Х-хромосомы. В литературе сообщалось о влиянии мелатонина на сон у детей с аутизмом на основании первых опубликованных актиграфических анализов температуры, света и движений у детей с аутизмом в возрасте от 6 до 18 лет. 

Литераптура

Gheban, B. A., Rosca, I. A., & Crisan, M. (2019). The morphological and functional characteristics of the pineal gland. Medicine and pharmacy reports, 92(3), 226.

Hardeland, R. (2021). Divergent importance of chronobiological considerations in high-and low-dose melatonin therapies. Diseases, 9(1), 18.

Hayashi, M., Mishima, K., Fukumizu, M., Takahashi, H., Ishikawa, Y., Hamada, I., ... & Yamashita, Y. (2022). Melatonin treatment and adequate sleep hygiene interventions in children with autism spectrum disorder: a randomized controlled trial. Journal of autism and developmental disorders, 52(6), 2784-2793.

Hughes, H. K., Moreno, R. J., & Ashwood, P. (2023). Innate immune dysfunction and neuroinflammation in autism spectrum disorder (ASD). Brain, behavior, and immunity, 108, 245-254.

Martinez-Cayuelas E., Merino-Andreu M., Losada-Del Pozo R., Gavela-Pérez T., Garcés C., Soriano-Guillén L. Response to Melatonin Treatment in Children With Autism spectrum Disorder and Relationship to Sleep Parameters and Melatonin Levels. J. Child Neurol. 2023;38:253–262

van Geijlswijk, I. M., van der Heijden, K. B., Egberts, A. C. G., Korzilius, H. P., & Smits, M. G. (2010). Dose finding of melatonin for chronic idiopathic childhood sleep onset insomnia: an RCT. Psychopharmacology, 212(3), 379-391.