1.
Какой механизм возникновения негативной симптоматики при шизофрении?
Гипотезы о патогенезе негативных симптомов формировались в течение многих лет, параллельно духу времени и результатам клинических исследований каждого периода. В начале 90-х годов ХХ века основное внимание уделялось дофаминергическим механизмам (Pickar D.,et.al., 1990). В первом десятилетии XXI века, после наблюдений и теорий Герберта Мельцера, основанных на клинических эффектах клозапина и разработке все более сложных методов нейровизуализации, были выдвинуты предположения, включающие взаимодействия серотонина и дофамина, как фактора , влияющего на негативную симптоматику (Meltzer H., 1989).
Как классифицируют негативную симптоматику при шизофрении в последние годы?
В течение последнего десятилетия XXI века исследователи сошлись на мысли, что негативные симптомы можно разделить на их группы симптомов, и каждый из них следует изучать индивидуально. Асоциальность, абулия и ангедония были сгруппированы в кластер апатии/сниженной мотивации (эмпирический), в то время как притупленный аффект и алогия образуют кластер сниженной экспрессии (Galderisi S., Kaiser S., 2023). Предполагается, что кластер апатии связан с пониженной функцией орбитофронтальной, дорсолатеральной префронтальной коры, дорсального и вентрального полосатого тела/n. accumbens и ACC, в то время как кластер сниженной экспрессии - с пониженной вентролатеральной префронтальной коры и аномальной передачей в миндалевидном теле (Guessoum S.. et.al., 2020). Были предложены конкретные механизмы для каждого домена негативных симптомов, т. е. гиперактивация в миндалевидном теле, гипоактивация в префронтальной коре и дефицит функции зеркальных нейронов при притупленном аффекте; нарушение базальных ганглиев/прилежащего ядра при алогии; нарушение механизмов вознаграждения (ядро прилежащего ядра/базальные ганглии) при ангедонии (дисбаланс дофамина); кортико-стриарная гипоактивация при мотивации аволиции (дисбаланс дофамина); и дефектная функция нейропептида (нейрогормон аффилиации окситоцин) в гипоталамусе/задней доле гипофиза при асоциальности (Meltzer H.Y., Massey B.W., 2011). Еще один механизмов, который был предложен для объяснения негативных симптомов - двойной антагонизм 5-HT2А /σ2 ; в то время как антагонизм 5-HT2А - для объяснения дифференциальных эффектов SGA по сравнению с FGA и отсутствия классических нейролептических побочных эффектов у первых антипсихотиков (антагонизм σ2 не был так сильно сфокусирован в исследованиях, хотя известно, что галоперидол связывается с этим сайтом). Ранее считалось, что сигма-сайты являются опиоидными рецепторами, но теперь стало понятно, что они являются шаперонами, связанными с ретикулярной эндоплазматической мембраной. Было показано , что шаперон σ2 участвует в аутофагии и нейродегенеративных заболеваниях, в то время как доказательства его участия при шизофрении еще не подтверждены (Floresta G., et.al., 2019). Одно из наблюдений касалось отрицательной корреляции между триглицеридами и негативным синдромом и положительной корреляции между холестерином липопротеинов высокой плотности и негативным синдромом, но это также не привело к формулировке возможных механизмов патогенеза негативной симптоматики. Фрагментация негативных симптомов на первичные персистирующие и дефицитарные синдромы (которые также являются персистирующими) и вторичные негативные симптомы не привела к появлению новых гипотез, а лишь к новым психопатологическим симптомам.
Какой мехнизм действия амисульипирида, арипипразола, брекспипразола и карипразина на негативную симптоматику шизофрении?
Практические все атипичные антипсихотики ослабляют выраженнось негативных симптомов, но в небольшой степени. Единственным антипсихотиком, который чаще всего рекомендовался в этих случаях испытаний был замещенный бензоамид амисульприд, который является высокоспецифичным ингибитором дофаминовых рецепторов D2/3, с некоторой антагонистической активностью в отношении серотониновых рецепторов 5-HT7 и 5-HT1B и довольно сильным связывающим сродством к рецептору γ-гидроксибутирата . Обоснование его использования при негативной симптоматики заключается в том, что она зависит от более низкой дофаминергической активности в префронтальной коре (PFC), в то время как позитивные симптомы - от более высокой дофаминергической активности в лимбической системе (гиппокамп, миндалина, вентральный стриатум/прилежащее ядро и перегородка). Антагонисты имеют преимущественную активность в отношении ауторецепторов; следовательно, амисульприд в низких дозах будет блокировать ауторецепторы D2 , тем самым увеличивая синаптическое высвобождение дофамина. Это, в свою очередь, уменьшит негативные симптомы. Тот же принцип используется другим классом атипичных антипсихотиков, частичными агонистами дофамина D2/3, такими как арипипразол, брекспипразол и карипразин. Эти препараты активируют дофаминергическую передачу в префронтальной коре из-за частичного агонизма этих постсинаптических рецепторов и влияют на глутаматергическую передачу (Kehr J.,et.al., 2018). . Подход с использованием частичного агониста дофамина D2/3 был предложен специально для негативных симптомов шизофрении, но на данный момент только карипразин прошел два испытания против рисперидона в одной однократной дозе, а другие две дозы карипразина против рисперидона и против арипипразола ; они оба были положительными для карипразина, но исследования были поддержаны его производителями. Брекспипразол еще не прошел первое клиническое испытание. Хорошо известно, что антипсихотики первого поколения (FGA) часто сопровождаются двигательными нарушениями, включая паркинсонизм, позднюю дискинезию, акатизию и дистонии, но некоторые из них также развиваются при лечении атипичными антипсихотиками; например, акатизия довольно часто возникает при приеме арипипразола, в то время как паркинсонизм может развиться при приеме рисперидона или палиперидона.
2.
Почему низкие дозы некоторых атипичных антипсихотиков наиболее эффективно уменьшают выраженность негативных симптомов шизофрении?
Низкие дозы классических антипсихотиков, которые используются в качестве поддерживающей терапии, уменьшают влияние более высоких доз, необходимых во время острых обострений для устранения позитивных симптомов на негативные симптомы, которые, как полагают, ухудшаются при длительном лечении высокими дозами антипсихотиков. Однако, несмотря на тенденцию к улучшению при лечении анти-D2 с более низкой дозой , пациенты с одинаковой вероятностью получали как низкую, так и высокую дозу через год ( Speller J. et.al., 1997). К сожалению, стратегия низких доз амисульприда мало принята клиницистами, что подчеркивает потенциальный разрыв между результатами исследований и клинической практикой.
3.
Почему некоторые препараты, снижающие артериальное давление использовали для лечения негативных симптомов шизофрении?
Пропраноло и другие β-блокаторы не подвергались испытаниям на эффективность лечения негативных симптомах шизофрении с середины 80-х годов прошлого века. Другим препаратом, который подвергался испытаниям на негативных симптомах шизофрении, был верапамил, блокатор кальциевых каналов фенилалкиламина (Uhr S., et.al., 1988).
Литература
Floresta G., Dichiara M., Gentile D., Prezzavento O., Marrazzo A., Rescifina A., Amata E. Morphing of ibogaine: A successful attempt into the search for sigma-2 receptor ligands. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:488.
Galderisi S., Kaiser S. The pathophysiology of negative symptoms of schizophrenia: Main hypotheses and open challenges. Br. J. Psychiatry. 2023;223:298–300.
Guessoum S.B., Le Strat Y., Dubertret C., Mallet J. A transnosographic approach of negative symptoms pathophysiology in schizophrenia and depressive disorders. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2020;99:109862.
Kehr J., Yoshitake T., Ichinose F., Yoshitake S., Kiss B., Gyertyán I., Adham N. Effects of cariprazine on extracellular levels of glutamate, GABA, dopamine, noradrenaline and serotonin in the medial prefrontal cortex in the rat phencyclidine model of schizophrenia studied by microdialysis and simultaneous recordings of locomotor activity. Psychopharmacology. 2018;235:1593–1607
Meltzer H.Y. Clinical studies on the mechanism of action of clozapine: The dopamine-serotonin hypothesis of schizophrenia. Psychopharmacology. 1989;99 (Suppl. 1)):S18–S27.
Meltzer H.Y., Massey B.W. The role of serotonin receptors in the action of atypical antipsychotic drugs. Curr. Opin. Pharmacol. 2011;11:59–67.
Pickar D., Litman R.E., Konicki P.E., Wolkowitz O.M., Breier A. Neurochemical and neural mechanisms of positive and negative symptoms in schizophrenia. Mod. Probl. Pharmacopsychiatry. 1990;24:124–151.
Speller J.C., Barnes T.R.E., Curson D.A., Pantelis C., Alberts J.L. One-year, low-dose neuroleptic study of in-patients with chronic schizophrenia characterised by persistent negative symptoms. Amisulpride v. haloperidol. Br. J. Psychiatry. 1997;171:564–568.
Uhr S.B., Jackson K., Berger P.A., Csernansky J.G. Effects of verapamil administration on negative symptoms of chronic schizophrenia. Psychiatry Res. 1988;23:351–352.
Добавить комментарий