Нейростероиды являются основными эндогенными молекулами в мозге, которые влияют на многие функции нервной системы. Нейронный канал ГАМК-рецептор хлорида является одной из основных молекулярных мишеней нейростероидов. Аллопрегненалон (Allopregnanolone) -подобные нейростероиды являются мощными аллостерическими агонистами, а также прямыми активаторами как синаптических, так и экстрасинаптических GABA-A-рецепторов.Следовательно, нейростероиды могут максимально усиливать синаптическое фазическое и экстрасинаптическое тоническое торможение. Синтетические аналоги имеют ряд преимуществ перед естественными нейростероидами для клинического применения из-за их биодоступности и безопасности.
Наиболее широко изученны три нейростероиды, прототипами которых являются аллопрегнанон (АР, 5α-прегнан-3α-ол-20-он), аллотетрагидродезоксикортикостерон (THDOC, 5α-прегнан-3α, 21-диол-20-он) и андростандиол (5α -андростан-3α-ол-20-диол). Нейростероиды синтезируются в головном мозге из предшественников холестерина или стероидных гормонов с помощью прогрессирующих А-кольцевых сокращений. Биосинтез нейростероидов контролируется транслокаторным белком TSPO. Нейростероиды очень липофильные и поэтому могут легко пересечь гематоэнцефалический барьер.
С 40 - х годов прошлого века , после работы Ганса Селья стало изветсно , что стероидные гормоны - прогестерон и дезоксикортикостерон могут оказывать обезболивающее и противосудорожное действие. В начале 80-х было обнаружено, что синтетический нейростероид - альфасолон, усиливает синаптическое ингибирование посредством действия на ГАМК-А-рецепторы в головном мозге. Следовательно, нейростероиды часто упоминаются как эндогенные модуляторы рецепторов ГАМК-А в головном мозге.
Эффект нейростероидов зависит от концентрации: при высоких концентрациях нейростероиды непосредственно активируют рецепторы, тогда как при низких концентрациях они усиливают потенцирование токов рецептора ГАМК-А. Это достигается путем связывания с «сайтами связывания нейростероидов» с рецепторным каналом. Существуют два дискретных сайта связывания для нейростероидов, включая аллостерический сайт в трансмембранном домене α-субъединицы и сайт прямой активации на границе α-β-субъединицы. Вероятно, также, что нейростероиды функционируют аутокриноподобным образом, когда они достигают своих целей путем диффузии через мембрану. Исследования структурной активности нейростеролидов подтвердили, что стероидная структура C3α-OH является существенной для аффинности связывания и функции, повышающей активность рецепторов нейростероидов. Помимо 5α-H стерео-селективность, группа С17 или С20-кетон имеет важное значение для усиления потенции положительной аллостерической модуляции.
До настоящего времени более 500 синтетических аналогов были протестированы на активность при заболеваниях ЦНС. При более высоких концентрациях нейростероиды непосредственно активируют ГАМК-А-рецепторы. Экзогенное введение нейростероидов позволяет достигать достаточно высоких концентраций в головном мозге для прямой активации рецепторов ГАМК-А.
Следовательно, механизм действия нейростероидов является сложным. На наномолярном уровне они проявляют свойства аллостерического агониста, что означает, что конечная максимальная эффективность потенцирования ГАМК достигает предельного значения, когда аллостерический сайт полностью занят. На более высоких (микромолярных) уровнях, которые превышают уровни аллостерического насыщения, нейростероиды проявляют прямой агонистический эффект , когда полученная эффективность проводимости хлорида достигает предельного влияния на доступные сайты рецепторов в нейронах. Таким образом, считается, что общее чистое ингибирование при терапии нейростероидами происходит через аллостерические механизмы связывания и прямой активации.
В отличие от бензодиазепинов нейростероиды способны модулировать все изоформы рецепторов ГАМК-А, в том числе и те, которые содержат субъединицы α4 и α6, не содержащие бензодиазепина, или не имеют обязательной субъединицы γ2, необходимой для проявления чувствительности к бензодиазепинам. Аллостерическое связывание нейростероидов с низкой эффективностью δGABA-A-рецепторов индуцирует выраженное конформационное изменение, большее открытие канала и не десенсибилизирующее тоническое торможение. Повышенная экспрессия δGABA-рецептор повышает чувствительность к нейростероидам за счет более выраженного потенцирования тонического тока. И наоборот, дефицит экспрессия δGABA-рецептор снижает чувствительность к нейростероидам.
Мутации гена Gabrd приводят к дисфункциональным токам рецептора GABA-A, и эти мутации связаны с клиническими случаями генерализованных эпилепсий.
Исследователями были выявлены четыре характерные особенности фармакологической модели нейростероидов: (i) группа C3α-OH остается обязательной для функциональной активности экстрасинаптических рецепторов; (ii) С5-H-область показывает стереоселективность для взаимодействия с рецепторами; (iii) С17 или С20-фрагмент стероида обеспечивает координацию сродства к гидрофобному каналу и, таким образом, изменения в области С17 или С20 молекулы (например, андростанов) может резко снизить кинетику трансдукции канала для тонических токов; и (iv) дополнительные вложения, включая С11, оказываются вредными для стимулирования тонических токов. Есть убедительные доказательства того, что нейростероиды проявляют большую чувствительность к экстрасинаптическим рецепторам δABABA-A, и это позволяет вести терапевтический таргетинг на тоническое торможение для многих нейропсихиатрических расстройств.
Несколько синтетических нейростероидов были подготовлены для терапевтического использования в течение последних десятилетий . Наиболее известными из них являются альфасолон, альфадолон, минаксолон и ганаксолон. Первым лекарством в этом семействе, которое было продано на коммерческой основе, была смесь альфасолона и альфадолона, известная как Алтесин в Европе, в 1970-х годах. Прегнановые и андростаноновые нейростероиды являются мощными противосудорожными средствами. Способность нейростероида подавлять судороги является стереоселективной. В отличие от бензодиазепинов, где польза при продолжительном лечении эпилепсии ограничена толерантностью, антиконвульсивная толерантность не проявляется у нейростероидов ( нейростероиды играют роль в эпилептогенезе).
Последнее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы I позволило стабилизировать уровни АД путем введения дутастерида ингибитора 5α-редуктазы 16 женщин с 16 и без предменструльным дисфорическим расстройством (в возрасте 30-50 лет) были рандомизированы и ежедневно принимали 2,5 мг дутастерида (или плацебо-капсулы) ежедневно в течение одного месяца.
Добавить комментарий