Лечение плацебо в психиатрии (краткий исторический очерк отношения к плацебо в ХХ веке)

Для пациента и его родственников

Когда появился термин "плацебо"? Какую роль сыграло плацебо в концепции рандомизации пациентов в параллельные группы лечения? Можно ли считать назначение плацебо техникой психотерапии?

Лечение плацебо старо, как сама медицина, и особенно эффективно в т.н. "психосоматике" ( термин психодинамического направления психотерапии, который популярен в американской психиатрии, но постепенно уходит из медицины). Как писал Джонс Николс в 1893 году: "среднестатистический пациент с гораздо большим интересом слушает предписания своего врача, чем его указания по поводу гигиены. Ожидая от препарата хороших результатов, он часто воображает, что чувствует их. Сила надежды настолько велика, что даже при неизлечимых болезнях за каждым новым рецептом часто следует временное улучшение. Эту силу надежды… иногда использует образованный врач, который называет ее «выжидающим вниманием»... "таблетки, которые помогают "выжидающему вниманию", иногда называются «фармацевтами» «чистыми таблетками», приводя в пример «Гарвардские экспериментальные диагностические таблетки», которые в последнее время активно используются большим бизнесом. "Пустые таблетки" - еще один термин для обозначения плацебо, и они стары, как сама медицинская практика". Однако, в то время  еще не была разработана концепция рандомизации пациентов в параллельные группы лечения, что важно для предотвращения систематической ошибки выбора лечения. После Второй Мировой войны термин «плацебо» вошел в обиход медицины. На «Конференции по терапии» 1946 года, спонсируемой кафедрами фармакологии и медицины Медицинского колледжа Корнеллского университета, Юджин Ф. Дюбуа, физиолог из Нью-Йорка, отметил, что «хотя плацебо почти не упоминается в литературе, их назначают более часто, чем другие лекарства... и хотя немногие врачи признаются, что назначают плацебо, его ингредиент есть практически в каждом рецепте» (Wolff HG, Dubois EF, et al., 1946). На этой конференции Гарри Голд добавил, что на самом деле плацебо - особый "психотерапевтический прибор со своими собственными ценностями". Он также отметил, что больные, получавшие эффекты от плацебо описывали его эффект такими словами: «я сплю лучше; мой аппетит улучшился; мое дыхание стало лучше… я могу идти дальше без боли в груди; мои нервы более устойчивы». Голд полагал, что плацебо, как "химическое средство психотерапии" занимает определенное место в медицине, которое во многих случаях не может быть заменено ничем другим». Генри Ричардсон, психиатр больницы Питера Бента Бригама в Бостоне, указывал на опасность клинического использования плацебо в психиатрии: «Мне не нравится элемент обмана в плацебо, за исключением того факта, что это катастрофа, если тебя узнают. Я думаю, что если и должен быть обман, то это должен быть тот, которого требует больной и который, я думаю, ему тоже нужен». Таким образом, в испытаниях плацебо было инструментом науки для измерения действия лекарств, но в клинике это был инструмент обмана с отрицательной моральной валентностью. В психиатрии это противоречие между экспериментальной наукой и клиническим применением сначала будет расти, а затем в наше время изменится (Shorter E., 2011). В психиатрии часто имеет место огромный эффект плацебо, и здесь новая клиническая фармакология подразумевает рандомизацию пациентов в группу плацебо, чтобы нейтрализовать эффект внушения (и компенсировать спонтанное выздоровление, которое многие пациенты могли испытать в ходе исследования). 

Для врача

С какого времени термины "перекрестное исследование" и "двойное слепое исследование" стали использовать в психиатрии?

Многие психофармакологические препараты, использовавшиеся в психиатрии до Второй мировой войны, содержали значительные компоненты плацебо. В 1935 году Майрон Принцметал - терапевт из Лос-Анджелеса, и Уилфред Блумберг - нейропсихиатр из Бостона, провели исследование на девяти стационарных и амбулаторных пациентах, начав все с плацебо хлорида натрия, затем полностью назначив бензедрин, затем эфедрин, а затем снова, наконец, бензедрин. Пациенты были "ослеплены", так как все три вещества имеют схожий соленый вкус. Реакция на хлорид натрия и эфедрин была одинаково слабой. Бензедрин, напротив, «обеспечил полное облегчение симптомов». Получалось, что пациенты здесь не были рандомизированы, а служили в качестве контрольных субъектов ("перекрестное исследование"), однако в результатах исследования не могло быть никаких сомнений. К началу Второй мировой войны такие "перекрестные исследования", в которых чередовались лекарства и плацебо, стали обычным явлением. В 1938 году Леонард А. Даб и Луи А. Лурье из государственной больницы Лонгвью в Цинциннати, следуя примеру Гарри Голда, ввели в психиатрию "двойное слепое исследование". Эти авторы использовали пациентов в качестве контрольной группы в исследовании эффективности бензедрина при депрессии. 48 пациенток стационара, страдавших депрессией (но с разными диагнозами) в возрасте от 10 месяцев до 26 лет, прошли испытание бензедрином, периодически заменяемым лактозой-плацебо; «86% группы под наблюдением показали заметное улучшение после приема бензедрина» (Dub LA, Lurie LA., 1939). В 1952 году, Могенс Скоу из Дании инициировал первое рандомизированное клиническое исследование в психиатрии, в котором применялся литий на 38 пациентах с маниакальным состоянием. Часть этих пациентов была включена в соответствующее двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, таки мобразом, что «... каждые две недели лекарство случайным образом менялось с лития на плацебо и наоборот, а также использовались изменения с лития на литий и с плацебо на плацебо (Schou M, et.al., 1954). Результаты исследования оказались явно позитивными в пользу лития, сделав его основным средством лечения мании.

Для исследователя

В чем ограниченность исследований, контролируемых только с помощью плацебо? Можно ли считать рандомизированные контролируемые исследования - "золотым стандартом" в фармацевтических исследованиях? 

В ХХ веке в психиатрии плацебо в основном применялось в клинических испытаниях лекарств. Самое раннее контролируемое исследование в психиатрии (без применения лекарств) состоялось в 1922 году, за ним последовали первые перекрестные исследования в 30-х годах прошлого века. Концепция рандомизации была разработана в межвоенные годы британским статистиком Рональдом А. Фишером и внедрена в трех исследованиях противотуберкулезных препаратов в период с 1947 по 1951 год. Эти классические исследования установили рандомизированные контролируемые исследования золотой стандарт в фармацевтических исследованиях, эпричем, тот статус был закреплен. в середине 50-х годах ХХ века. Несмотря на то, что плацебо стало стандартным показателем действия лекарств, лечение плацебо стигматизировалось, как неэтичное. В последние годы продолжает дискредитироваться догма о плацебо-контролируемых исследованиях как единственно приемлемых данных для лицензирования лекарств. Этому способствовал тот факт, что Управление по контролю за продуктами и лекарствами США  разрешило исследования, контролируемые только с помощью плацебо, а не с использованием активного агента в качестве теста сравнительной эффективности. В руках фармацевтической промышленности научная честность рандомизированных контролируемых исследований превратилась в маркетинговый инструмент (Shorter E. 2011). Сегордня вся догма о плацебо-контролируемых исследованиях как единственно приемлемых данных для лицензирования все чаще ставится под сомнение.  Самые успешные психотропные препараты  50-х годов ХХ века, такие как хлорпромазин и имипрамин, разрабатывались с использованием «исторического контроля», а не рандомизированного контролируемого исследования, то есть клинических наблюдений за пациентами, улучшение которых было неоспоримым и столь же очевидным, как и улучшение состояния пациентов, принимавших пенициллин. Таким образом, для действительно эффективных лекарств рандомизированные контролируемые исследования, вероятно, не являются обязательными для лицензирования, особенно с учетом огромных затрат на такие исследования сегодня; если препарат явно "работает", масштабные и дорогостоящие испытания кажутся ненужными, поскольку "это способ удержать мелких игроков, которые не могут финансировать такие испытания, и вывода их из игры" (Shorter E., 2011). Кроме того, оценочные шкалы часто скрывают неоднородность клинической популяции, значительно расширяя потенциальный рынок данного препарата (вспомним сомнительный термин «большая депрессия»). 

Литература

Dub LA, Lurie LA. Use of Benzedrine in the depressed phase of the psychotic state. Ohio State Med J. 1939;35:39–45. The paper was first presented at a conference in 1938

Nichols JTG. The misuses of drugs in modern practice. Massachusetts Medical Society, Medical Communications. 1893;16:3–46

Prinzmetal M, Bloomberg W. The use of Benzedrine for the treatment of narcolepsy. JAMA. 1935;105:2051–2054

Shorter E. A Brief History of Placebos and Clinical Trials in Psychiatry. Can J Psychiatry.  2011 Apr; 56(4): 193–197

Schou M, Juel-Nielsen N, Strömgren E, et al. The treatment of manic psychoses by the administration of lithium salts. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1954;17:250–260

Wolff HG, Dubois EF, et al. The use of placebos in therapy. N Y State J Med. 1946;46:1718–1727.