Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в мозге млекопитающих. Глутаматергическая нейротрансмиссия может модулироваться на нескольких уровнях, только небольшая часть которых в настоящее время используется для фармацевтической разработки. Ионотропные рецепторы глутамата подразделяются на подтипы рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDAR) и AMPA. NMDAR вовлечены в патогенез шизофрении.
Сайт модуляции глицина NMDAR в настоящее время является предпочтительной терапевтической мишенью, причем некоторые модулирующие агенты в настоящее время проходят клиническую разработку. Из них полные агонисты глицина и D-серина, как было показано, индуцируют значительное уменьшение размера эффекта при стойких негативных и когнитивных симптомах при добавлении к традиционным или более новым атипичным антипсихотическим средствам в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях.
Транспортеры глицина (GLYT1) и небольших нейтральных аминокислот (SNAT), которые регулируют уровни глицина, представляют дополнительные мишени для разработки лекарственного средства и могут представлять сайт действия клозапина. Недавно были описаны трансмиттеры мозга для D-серина. Метаботропные глутаматные рецепторы положительно (группа I) или отрицательно (группы II и III) связаны с глутаматергической нейротрансмиссией. Метаботропные модуляторы в настоящее время находятся на стадии доклинической разработки при психоневрологических расстройствах, включая шизофрению, депрессию и тревожные расстройства. Другие состояния, для которых модуляторы глутамата могут оказаться эффективными, включают инсульт, эпилепсию, болезнь Альцгеймера и ПТСР.
Предполагается, что многочисленные типы модуляторов нейротрансмиссии, действующих на NMDA, AMPA и метаботропные рецепторы GLU и / или влияющих на высвобождение синапсов GLU, полезны для лечения шизофрении. Потенциальная роль глутаматергических механизмов при шизофрении была впервые предложена приблизительно 15 лет назад на основе наблюдения, что психотомиметические агенты фенциклидин (PCP) и кетамин вызывают психотические симптомы и нейрокогнитивные нарушения, сходные с таковыми при шизофрении, блокируя нейротрансмиссию на рецепторах глутамата NMDA-типа. С тех пор накопилось значительное дополнительное свидетельство, подтверждающее роль гипофункции NMDA в патофизиологии шизофрении. Клинические исследования с участием PCP и кетамина подтвердили близкое сходство между симптомами, вызванными антагонистом NMDA и нейрокогнитивным дефицитом, и симптомами, наблюдаемыми при шизофрении, и предполагают, что дисфункция NMDA может приводить к вторичной дофаминергической дисрегуляции в полосатом и префронтальном отделах головного мозга. Исследования лечения модуляторами NMDA, такими как глицин, d-серин и ингибиторы транспорта глицина (GTI), дали обнадеживающие результаты, хотя результаты остаются спорными. Наконец, генетические связи и нейрохимические исследования in vivo при шизофрении подчеркивают потенциальные этиологические механизмы, вызывающие глутаматергическую / NMDA-дисфункцию при шизофрении.
Добавить комментарий