Лечение психических расстройств стероидами

Терминология

Что понимается под термином "гормон" и почему его традиционное определение недостаточно для лечения психоневрологических расстройств

Первоначальное значение слова «гормон» – секрет желез, распределяемый кровотоком в отдаленные области – для диагностики и лечения психоневрологических расстройств. 

История

Кто из врачей первым предложил лечить психические расстройства гормонами?

Мысль об использовании гормонов для лечения психических расстройств была высказана в 1849 году, когда Бертольд предположил, что органы животных (яички) содержат вещества, которые при экзогенном введении (через трансплантацию) могут кардинально изменять физиологию человека, включая его поведение) (Forbes, T. R., 1949).

«Органотерапия»

Кто из врачей исследовал влияние «органотерапии» на процесс старения? 

Впоследствии область «органотерапии» оформилась после публикации статьи Клода Эдуарда Брауна Секара в журнале «The Lancet» в 1889 году. В этой статье сообщалось, что подкожное введение экстрактов измельчённых яичек собак и морских свинок обратило вспять многие признаки старения и оказало глубокое благотворное влияние на энергию и настроение (что, вероятно, было следствием эффекта плацебо). (Borell, M., 1976). 

Почему «органотерапия» гормонами была подвергнута критики в конце XIX века?

Большинство сообщений, посвященных «органотерапии» за последующие 30 лет были впоследствии опровергнуты. Это произошло, возможно, потому, что большинство, но не все, экстракты органов неактивны при пероральном приеме (Murray, G. R.,1891). 

Экстракты щитовидной железы и надпочечников

Какую роль сыграли экстракты щитовидной железы и надпочечников в эндокринологии?

Преимущества, связанные с приемом экстракта щитовидной железы и экстракта надпочечников при синдромах их известной недостаточности (микседема и болезнь Аддисона), были подтверждены и дали начало современной эндокринологии.

Эстрадиол в лечении психических расстройств 

При каких психических расстройствах применялся тиелин?

Несмотря на то, что  энтузиазм по поводу органотерапии постепенно угас в начале ХХ века , вера в возможность лечения психических расстройств «гормонами» (термин, введенный в 1905 году) утвердилась после выделения и характеристики эстрадиола в 1929 году (Starling, E. H., 1905). Вернер (1934) провел плацебо-контролируемое исследование препарата эстрадиола - «тиелина», при инволюционной меланхолии и продемонстрировал его эффективность (Werner, A., et.al., 1934). 

Репродуктивные сероиды и их модификации

Какую роль сыграла модификация стероидов в терапии заболеваний эндокринной и нервнйо систем организма? 

В первой половине ХХ века были выделены и охарактеризованы многие репродуктивные стероиды, включая эстрон, прогестерон и несколько андрогенов. Кроме того, были идентифицированы модификации стероидов, которые могли изменить их абсорбцию (т. е. ацетилирование) и активность (например, добавление этинильной группы или удаление метильных групп C-19), тем самым возобновив интерес к репродуктивным стероидам как к лекарственным средствам. 

Лечение меланхолии, предменструального синдрома и послеродовой депрессии стероидами

Какие психические расстройства сталипервыми лечить стероидными гормонами?

В 50-х годах прошлого века симптомы менопаузы лечили заместительной терапией эстрогенами, а в 60 - х появился первый оральный контрацептив ("Эновид"). Интерес к гормональной терапии психических расстройств на протяжении ХХ век ато повышался , то угасал , однако,  в конце  столетия появились статьи, описывающие применение репродуктивных стероидов при аффективных расстройствах, связанных с репродуктивной функцией: инволюционной меланхолии, предменструальном синдроме и послеродовой депрессии.

Синтез, структура и функции стероидов 

Из чего состоят стероиды, где синтезируются и какие функциональные роли они реализуют?

Гормоны включают в себя короткие (пептиды) и длинные белки, а также стероиды, которые воздействуют на мембранные и внутриклеточные рецепторы, а также на ионные каналы, действуют в течение времени от нескольких секунд до нескольких часов, могут синтезироваться de novo в негаландулярных тканях, таких как мозг, и могут синтезироваться в окончаниях нейронов и высвобождаться в синапсы, осуществляя постсинаптическую активацию клеток.

Сигналы стероидов

Каким образом стероиды связываются со своими рецепторами? 

Классическая стероидная сигнализация включает внутрицитоплазматические рецепторы (хотя некоторые в основном находятся в ядре), которые связываются стероидами после того, как они диффундируют через клеточную мембрану.

Рецепторы стероидов

Как функционируют рецепторы стероидов?

Рецепторы представляют собой факторы транскрипции, которые привлекают другие белки для формирования комплекса, ремоделирущего хроматин (чтобы сделать гены доступными для транскрибирующего фермента матричной РНК (РНК), РНК-полимеразы) и привлекает факторы транскрипции, способствующие инициации транскрипции. Стероидные рецепторы также могут объединяться с другими факторами транскрипции (этот процесс называется «присоединением») для инициации транскрипции генов, не имеющих классических участков связывания рецепторов – элементов ответа – в ДНК. Благодаря этим комбинированным механизмам стероиды могут регулировать тысячи генов (Hah, N., & Kraus, W. L., 2014). Кроме того, на мембране присутствуют стероидные рецепторы, которые могут инициировать нисходящие сигналы для активации ферментов, усиления действия активированных рецепторов или непосредственного влияния на транскрипцию (Srivastava, D.et.al., 2013). Наконец, стероиды, такие как эстрадиол, регулируют активность всех трёх полимераз (то есть тех, которые генерируют мРНК, рибосомальную РНК и транспортную РНК), что позволяет эстрадиолу подготавливать клетки к транскрипции в острой фазе и к трансляции (образованию белка) в более хронической фазе.

Какой механизм действия стероидов на рецепторы?

Вариабельность действия стероидов лучше всего отражается в наборе белков-партнеров, с которыми они комбинируются для достижения биологического результата. Например, существует около 350 корегуляторных белков — как коактиваторов, так и коингибиторов, — которые связываются с гормон-связанными стероидными рецепторами, определяя включение или выключение генов (Lonard, D. et.al., 2010).  Корегуляторы объединяются в группы, и влияние каждого из них определяется его химической модификацией (например, фосфорилированием, метилированием). 

Чем обусловлена вариабельность эффектов стероидов на рецепторы?

Даже при наличии всего восьми потенциальных модификаций каждого корегулятора и групп из шести таких модификаций существует 1013 различных потенциальных функциональных результатов гормон-связанного рецептора (Rubinow, D.et.al., 2002). 

Прегненолон

Как синтезируется прегненолон и какую роль он играет генезе других стероидов? 

Все стероидные гормоны (включая неовариальные стероиды) метаболизируются из холестерина. Холестерин транспортируется в митохондрии с помощью STAR ("стероидного острого регуляторного гормона"), а затем метаболизируется в прегненолон, который дает начало всем биологически активным стероидам через серию ферментативных стадий, выполняемых небольшой группой ферментов с множественными действиями вдоль каскада синтеза стероидов. Таким образом, способ, которым метаболизируется стероид, определяет его действие.

Андрогены

Каким трансформациям может подвергаться тестостерон?

Тестостерон может ароматизироваться в эстрадиол, который затем активирует сигнальную систему эстрогенов, может восстанавливаться до дигидротестостерона - андрогена в 2-10 раз более мощного, чем тестостерон или может метаболизироваться в андростерон, «нейростероид», который может быстро регулировать мембранные нейротрансмиттерные рецепторы (Wright, A.et.al., 1996). 

Эстрогены

Какие факторы определяют эффект эстрогенов?

Корегуляторы действуют тканеспецифично, что позволяет эстрогеноподобным соединениям, называемым "селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов", действовать как агонисты эстрогена в одних тканях и как антагонисты в других, в зависимости от профиля корегулятора в клетках. Ещё больше способствует изменчивости сигнальных путей то, что эффекты стероидов сильно зависят от контекста, включая предшествующее воздействие и генетический фон (Wardell, S., et.al., 2014).

Каким образом эстрадиол влияет на выраженность депрессии? 

Практически каждая система, участвующая в развитии депрессии, модулируется эстрадиолом. Так, известно, что синтетические и метаболические ферменты и рецепторы всех классических нейротрансмиттеров регулируются эстрадиолом.

Какое влияние оказывает эстрадиол на рецепторы глутамата? 

Эстрадиол также стимулирует нейроны к более эффективному реагированию на стимулы, отчасти посредством регуляции основного возбуждающего нейротрансмиттера мозга, глутамата. Через два основных эстрогеновых рецептора, ER α и β, эстрадиол может активировать метаботропные (опосредованно связанные с ионными каналами) глутаматные рецепторы даже в отсутствие глутамата и усиливать синаптическую активность по крайней мере одного типа ионотропных (содержащих ионные каналы) глутаматных рецепторов, AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) рецепторов (Srivastava, D., et.al., 2011).

Какое влияние оказывает эстрадиол на каналы кальция? 

Эстрадиол напрямую регулирует активность кальциевых и калиевых каналов, таким образом, остро (за секунды или минуты) регулируя возбуждение, торможение и нейросекреторное сопряжение нейронов (Zhang, L., et.al., 2005). 

Какое влияние оказывает эстрадиол на пластичность клеток мозга?

Эстрадиол способствует выживанию нейронов, снижает окислительный стресс, улучшает энергетику нейронов за счёт повышения эффективности митохондриального дыхания, увеличивает плотность дендритных шипиков и синаптическую пластичность, а также повышает выживаемость клеток в ответ на различные токсические воздействия (например, гипоксию, воспаление, избыток глутамата, снижение уровня глюкозы). Уровень нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), критического фактора роста, дефицит которого наблюдается при депрессии, повышается эстрадиолом, так же как и антидепрессантами (Brinton, R., et.al., 2015).

Литература 

Borell, M. (1976). Brown-Séquard's organotherapy and its appearance in America at the end of the nineteenth century. Bulletin of the History of Medicine, 50(3), 309-320.

Brinton, R. D., Yao, J., Yin, F., Mack, W. J., & Cadenas, E. (2015). Perimenopause as a neurological transition state. Nature reviews endocrinology, 11(7), 393-405.

Forbes, T. R. (1949). AA Berthold and the first endocrine experiment: Some speculation as to its origin. Bulletin of the History of Medicine, 23(3), 263-267.

Hah, N., & Kraus, W. L. (2014). Hormone-regulated transcriptomes: lessons learned from estrogen signaling pathways in breast cancer cells. Molecular and cellular endocrinology, 382(1), 652-664.

Lonard, D. M., Kumar, R., & O'Malley, B. W. (2010). Minireview: the SRC family of coactivators: an entree to understanding a subset of polygenic diseases?. Molecular endocrinology, 24(2), 279-285.

Murray, G. R. (1891). Note on the treatment of myxoedema by hypodermic injections of an extract of the thyroid gland of a sheep. British medical journal, 2(1606), 796.

Rubinow, D. R., Schmidt, P. J., Roca, C. A., & Daly, R. C. (2002). Gonadal hormones and behavior in women: Concentrations versus context. In Hormones, brain and behavior (pp. 37-73). Academic Press.

Srivastava, D. P., Waters, E. M., Mermelstein, P. G., Kramár, E. A., Shors, T. J., & Liu, F. (2011). Rapid estrogen signaling in the brain: implications for the fine-tuning of neuronal circuitry. Journal of Neuroscience, 31(45), 16056-16063.

Srivastava, D. P., Woolfrey, K. M., & Penzes, P. (2013). Insights into rapid modulation of neuroplasticity by brain estrogens. Pharmacological reviews, 65(4), 1318-1350.

Starling, E. H. (1905). The Croonian Lectures on the Chemical Correlation of the Functions of the Body: Delivered Before the Royal College of Physics of London: on June 20th, 22nd, 27th & 29th, 1905. Women's Printing Society.

Wardell, S. E., Nelson, E. R., & McDonnell, D. P. (2014). From empirical to mechanism-based discovery of clinically useful Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs). Steroids, 90, 30-38.

Wright, A. S., Thomas, L. N., Douglas, R. C., Lazier, C. B., & Rittmaster, R. S. (1996). Relative potency of testosterone and dihydrotestosterone in preventing atrophy and apoptosis in the prostate of the castrated rat. The Journal of clinical investigation, 98(11), 2558-2563.

Zhang, L., Sukhareva, M., Barker, J. L., Maric, D., Hao, Y., Chang, Y. H., ... & Rubinow, D. R. (2005). Direct binding of estradiol enhances Slack (sequence like a calcium-activated potassium channel) channels’ activity. Neuroscience, 131(2), 275-282.

Werner, A. A., Jones, G. A., Hoster, E. F., Ault, C. C., Kochler, L. H., & Weis, M. W. (1934). Involutional melancholia: probable etiology and treatment. Journal of the American Medical Association, 103(1), 13-16.