Резистентность к лечению при шизофрении остается трудной для решения проблемой: до 40% диагностированных пациентов демонстрируют неадекватный ответ на казалось бы оптимальное антипсихотическое лечение.
На системном уровне шизофрению можно рассматривать как "синдром расщепления" , при котором лобн - остриатальные взаимодействия специально постулируются как решающие для формирования симптомов. С этой точки зрения гипофункция NMDA-рецептора приводит к уменьшению поступления импульсов от префронтальной коры к среднему мозгу, что, в свою очередь, посредством ингибирования интернейронов ГАМК приводит к избыточной активации нейронов дофамина, выступающих по направлению к стриатуму. Результирующая гипердофаминергия связана с состоянием "аберрантной значимости", когда особые значения приобретают не относящиеся к окружающей среде стимулы, и человек выссказывает причудливые идеи или бред, чтобы объяснить этот опыт значимости. В то же время отказ сигналов управления "сверху вниз" от префронтальных областей к широко распространенным сетям может способствовать поддержанию психотических симптомов, поскольку интеграция с сенсорной информацией "снизу вверх" нарушается. Исходя из этой точки зрения, можно сказать, что даже если дофаминергическая дисфункция полосатого тела устраняется с помощью антипсихотических препаратов, этого не обязательно будет достаточно для устранения симптомов после их появления , если связь с лобными регионами остается нарушенной. Эта "модель устойчивости к лечению с двумя ударами" предполагает, что функциональная интеграция более выражена при резистентной шизофрении по сравнению с пациентами, не резистентными к лечению. Следовательно, антипсихотическое лечение может эффективно ослаблять дофаминергическую дисфункцию полосатого тела, но в отсутствие нормативной регуляции префронтальной коры при стойкой шизофрении симптомы могут сохраняться, несмотря на оптимальное лечение.
Вортиоксетин
К сожалению, как психологические, так и фармакологические вмешательства показали очень ограниченные клинические преимущества в улучшении когнитивной дисфункции при психозе. Недавно получивший лицензию антидепрессант - вортиоксетин, обладает данными, подтверждающими его преимущества при борьбе с когнитивной дисфункции, а также влияние на симптомы депрессии. Вортиоксетин необычен тем, что обладает мультимодальным действием: он ингибирует переносчики серотонина, а также действует непосредственно на специфические рецепторы серотонина: 5-HT 1A (полный агонизм), 5-HT 1B (частичный агонизм) и антагонизм при 5-HT 1D , 5-HT 3 и 5-НТ 7 . Хотя вортиоксетин является частичным агонистом при 5-HT1B , длительное введение этого препарата десенсибилизирует рецепторы 5-HT 1B
Интересно отметить , что вортиоксетин (vortioxetine) назначался , чтобы повысить активность лобной коры головного мозга и воздействовать на уровнень бодрствования. Создается впечатление , что вортиоксетин воздействует не только на обучение и память, но и на когнитивный контроль и внимание. Исследователи предполагают, что улучшение когнитивных функций может быть объяснено влиянием препарата на стимуляцию 5-HT 1A-рецептора и антагонизм 5-HT 3 -рецептора, участвующий в когнитивных процессах, что приводит к усилению коркового глютаматергического нейронного возбуждения. В связи с вышесказанным , представляет интерес комбинация вортиоксетина и луразидона.
Десенсибилизируя рецепторы 5-HT 1B и антагонизируя рецепторы 5-HT 1D , вортиоксетин препятствует высвобождению 5-HT. Этот эффект, синергетически комбинируемый с блокирующим SERT, приводит к большему увеличению уровней 5-HT, чем блокирующий один SERT, хотя этому эффекту все еще не удается достичь опасных уровней из-за активности моноаминоксидазы (MAO). Клинически, увеличение 5-НТ приводит к эффекту антидепрессанту. Это свойство вортиоксетина может быть полезным у психотических пациентов с негативными симптомами, такими как эмоционально - волевые расстройства. Помимо регуляции высвобождения 5-HT из серотонинергических нейронов, рецепторы5-HT 1B также обнаруживаются в качестве гетероцепторов на несеротонергических нейронах. В этом контексте рецепторы 5-HT 1B ингибируют высвобождение других нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин в гиппокампе, дофамин в стриатуме, ГАМК и глутамат в широко распространенных проекциях через мозг. Это интересно, потому что дифференциальные глутаматергические изменения наблюдались в передней поясной извилине лобной коры при резистентной шизофрении путем десенсибилизации 5-HT 1B рецепторов, вортиоксетин обладает потенциалом модулировать высвобождение этих других нейротрансмиттеров через мозг. Это может быть одним из механизмов, благодаря которому вортиоксетин улучшает когнитивные функции.
Вортиоксетин также действует как антагонист с высоким сродством к 5-НТ 3 рецепторам, действие, которое является общим с клозапином. 5-HT 3 рецепторы обнаруживаются в качестве возбуждающих гетероцепторов на гамкергических (GABAergic) интернейронах в префронтальной коре, гиппокампе и миндалине. Там они облегчают высвобождение ГАМК, образуя часть отрицательной цепи обратной связи , которая ингибирует высвобождение 5-HT из пирамидальных клеток в шве среднего мозга. Антагонизм 5-НТ 3 -рецепторов вортиоксетином препятствует этой петле отрицательной обратной связи, увеличивая высвобождение 5-НТ из пирамидных клеток в середине среднего мозга и усиливая долгосрочное потенцирование гиппокампа и частоту тета-ритма гиппокампа.
Помимо регуляции высвобождения 5-HT в среднем мозге и долгосрочной потенциации гиппокампа,рецепторы 5-HT 3 также регулируют высвобождение норадреналина, ацетилхолина и дофамина по всему мозгу.
Таким образом , антагонизм вортиоксетина к 5-НТ 3 -рецепторам на ГАМКергических интернейронах приводит к повышению уровня 5-НТ, норадреналина и ацетилхолина и усилению формирования памяти в гиппокампе, что потенциально усиливает антидепрессивный и про-когнитивный эффекты вортиоксетина.
Вполне возможно, что улучшения, наблюдаемые в этих случаях, связаны с синергетическим эффектом комбинации вортиоксетина и луразидона. Луразидон является относительно новым антипсихотическим препаратом, который, подобно клозапину, обладает антагонистическим действием на рецепторы D2 и 5-HT 2A ; Тем не менее, он также имеет высокое сродство к 5-HT 1A (частичный агонист), 5-HT 7 (антагонизм) и норэпинефрин 2С рецепторов - рецепторов , вовлеченных в активность когнитивной сферы и настроение и ослабляя негативные симптомы шизофрении. Клиническое улучшение наблюдалось , когда Vortioxetine добавляется к Lurasidone и может быть опосредовано через их совокупное воздействие на D2, 5-HT1B 5-HT 1D или 5-HT 3 рецепторы (и, возможно, также благодаря эффекту полного агонизма при 5-HT 1A ).
Клозапин
Существует давний интерес к роли серотонина при шизофрении, усиленный наблюдением, что клозапин обладает более высокой аффинностью в сайтах рецептора 5-HT 2A по сравнению с сайтами D2. В дополнение к этому клозапин также действует как мощный антагонист рецепторов 5-HT 2C , 5-HT 6 и 5-HT 7 и как умеренно мощный частичный агонист рецептора 5-HT 1A
Хорошо известно, что уровень серотонина в мозге регулируется транспортером обратного захвата серотонина (SERT) в пресинаптическом нервном окончании. И 5-HT 1B, и 5-HT 1D рецепторы являются пресинаптическими ауторецепторами, участвующими в петлях отрицательной обратной связи для серотонинергических нейронов. При стимуляции эти рецепторы ингибируют высвобождение 5-НТ из нейронов.
Добавить комментарий