Лечение шизофрении

Обмен веществ и состояние иммунной системы у больных шизофренией   

Нарушения иммунной системы и обмена веществ при шизофрении   

   Наблюдение за тем, что резистентность к инсулину увеличивается во время септических инфекций, предоставило первоначальные доказательства взаимосвязи между воспалением и метаболизмом . С тех пор было обнаружено, что резистентность к инсулину сопровождает состояния иммунной активации, включая хронические инфекции и аутоиммунные заболевания . Более того, жировая ткань была идентифицирована как основной источник медиаторов воспаления, таких как TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 и IL-10, связанных с ожирением . Действительно, ожирение демонстрирует уникальное воспаление, которое отличается от классического острого воспаления, поскольку оно не вызывает явных физических признаков воспаления и не проходит быстро. Это хроническое слабовыраженное воспалительное состояние при метаболическом заболевании частично возникает из-за избытка питательных веществ, что инициирует активацию иммунных клеток и увековечивает воспалительную реакцию. Подобные изменения цитокинов наблюдались при различных заболеваниях, включая сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа,  метаболический синдром, рак, остеопороз, анемию, хроническую болезнь почек и депрессию . 

Коррекция нарушений иммунной системы при шизофрении

Каким образом коррекция иммунной системы и обмена веществ при шизофрении способствует ее лечению? 

     Нарушения со стороны иммунной системы  и обмена веществ признаются важными признаками возникновения шизофрении и метаболических заболеваний, причем , воспаление тканей мозга - это одна из ключевых причин возникновения и обострения шизофрении. Генетические исследования связывают шизофрению с иммунными и воспалительными генами, а эпидемиологические - продемонстрировали связь с аутоиммунными заболеваниями и материнскими внутриутробными инфекциями ( краснуха, токсоплазмоз, цитомегаловирус и др.). 

Нарушения метаболизма при шизофрении

Какие изменения углеводного обмена можно обнаружить при шизофрении?

    Метаболизм глюкозы изменяется при шизофрении, при этом многочисленные исследования еще до эры нейролептиков сообщали о более высокой распространенности диабета у пациентов с шизофренией. Кроме того, тяжесть заболевания коррелировала с повышенным уровнем глюкозы в крови натощак и после приема пищи. Отмечалось , что нарушения обмена глюкозы изменяется уже при первом эпизоде ​​психоза . Кроме того, у таких пациентов повышен уровень глюкозы в плазме натощак, а также и уровень инсулина, непереносимость глюкозы и резистентность к инсулину по сравнению со здоровым контролем. Несмотря на то, что у больных шизофренией уровень глюкозы в плазме натощак повышен, он поддерживается в пределах нормы, что предполагает компенсаторное увеличение секреции инсулина. Однако, уровни гемоглобина A1c (HgbA1c) не изменяются у больных с первым эпизодом шизофрении.

Почему при шизофрении появляется резистетность к инсулину? 

     Мета-анализ подтвердил наличие повышенного уровня инсулина и сниженного уровня лептина, гормона, подавляющего аппетит, у пациентов с первым эпизодом психоза , ранее не получавших антипсихотики. Более того, у лиц с высоким риском развития шизофрении чаще наблюдается непереносимость глюкозы по сравнению со здоровыми людьми. В то же время, непереносимость глюкозы не позволяет предсказать, у каких лиц из группы высокого риска разовъется шизофрения. Таким образом, хотя непереносимость глюкозы и резистентность к инсулину можно считать неотъемлемой частью шизофрении, при этом они могут не иметь прямой причинно-следственной связи с этой болезнью. Тем не менее по мере течения шизофрении метаболические нарушения продолжают усиливаться при . Замечено, что в течение двухлетнего периода после начала лечения у пациентов с первым эпизодом шизофрении наблюдается значительное повышение уровня HgbA1c. 

Как меняется обмен жиров при шизофрении?

   Подобно нарушениям углеводного обмена, при шизофрении изменяется и обмен жиров. Приблизительно 40% пациентов с шизофренией и ассоциированными психотическими расстройствами имеют измененные липидные профили. Пациенты, ранее не получавшие антипсихотики , имеют более низкий уровень общего холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности по сравнению со здоровыми людьми. Напротив, у пациентов с первым эпизодом шизофрении, наблюдаемых в течение двухлетнего периода после начала лечения антипсихотиками, наблюдалось значительное повышение уровня триглицеридов и общего холестерина в крови, что совпадает со снижением уровня липопротеидов высокой плотности.

Что понимается под термином "адипокины" и какие их изменения зофиксированы при шизофрении? 

    Адипокины представляют собой цитокины, секретируемые жировой тканью, которые влияют на обмен веществ и взаимодействуют с тканями, включая мозг, печень, мышцы и жировую ткань, а также с иммунной системой. Возможно, наиболее важной функцией лептина - адипокина, продуцируемого клетками тонкой кишки и адипоцитами, является ингибирование питания, которое достигается за счет его действия на дугообразное ядро ​​гипоталамуса. Исследования адипокинов у пациентов с первым эпизодом психоза, ранее не получавших нейролептики, неоднократно демонстрировали снижение уровня лептина в крови по сравнению со здоровыми людьми, при этом более низкие уровни лептина, как правило, связаны с повышенным чувством голода . Адипонектин, с другой стороны, является наиболее распространенным пептидом, продуцируемым жировой тканью, и предполагается, что он играет роль в предотвращении резистентности к инсулину и сердечно-сосудистых заболеваний . Не было последовательно продемонстрировано изменение уровня адипонектина у пациентов с первым эпизодом психоза, ранее не получавших антипсихотики. Наконец, грелин, который вырабатывается в желудке и гипоталамусе и играет важную роль в стимуляции аппетита и приеме пищи, остается неизменным у пациентов с первым эпизодом психоза, ранее не получавших нейролептики, по сравнению со здоровыми людьми. 

Метаболический синдром 

Почему у больных шизофренией легко формируется метаболический синдром?

 Более высокие показатели метаболического синдрома, признаки которого включают гипертонию, ожирение и диабет, наблюдались у пациентов с хронической шизофренией.   В количественном отношении пациенты с хронической шизофренией имеют четырехкратно повышенный риск абдоминального ожирения и двукратно повышенный риск развития диабета и метаболического синдрома по сравнению с контрольной группой населения. Нейролептики вносят вклад в кардиометаболический риск, однако, появляется все больше данных, указывающих на первоначально повышенный риск метаболического синдрома у пациентов с шизофренией без антипсихотиков и пациентов ранее не получавших лекарств, а также у их братьев и сестер . 

Воспаление

Какое воспаление доминирует при шизофрении?

При шизофрении имеет место, как хроническое, так и острое ( во время обострения болезни) воспаление тканей мозга 

Как проявляется хроническое слабовыраженное воспаление при шизофрении?

  Несколько линий доказательств подтверждают причинную роль воспаления в патогенезе шизофрении. Сюда входят постоянно повышенные уровни цитокинов в крови и спинномозговой жидкости, иммунологические нарушения в клетках и тканях, а также генетические исследования, связывающие воспалительные и иммунные гены с шизофренией. Важно отметить, что хроническое слабовыраженное воспаление, присутствующее у людей с шизофренией, отражает то, что наблюдается при первичных метаболических заболеваниях, таких как сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром, в отношении изменений цитокинов. Кроме того, данные убедительно подтверждают, что иммунная дисфункция занимает центральное место в патогенезе метаболических заболеваний. Поэтому можно предположить, что воспаление при шизофрении может быть ключевой детерминантой нарушений метаболизма у больных шизофренией. 

Какие выделяют метаболические эффекты цитокинов и адипокинов?

   Многие цитокины нарушаются при первичных метаболических заболеваниях, таких как сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром — заболеваниях, характеризующихся хроническим вялотекущим воспалением, сопровождающимся резистентностью к инсулину. Считается, что такие воспалительные состояния являются результатом сложных взаимодействий между увеличенными адипоцитами и иммунными клетками, инфильтрирующими жировую ткань. Эти взаимодействия приводят к аномалиям различных цитокинов и других медиаторов, таких как адипокины. 

    Путь интерлейкина-1 (IL-1) является важным регулятором энергетического гомеостаза и увеличения веса. В поджелудочной железе продукция IL-1β стимулируется высоким уровнем глюкозы и жирных кислот, что, в свою очередь, изменяет локальную функцию В-клеток и приводит к дефициту инсулина и прогрессированию сахарного диабета 2 типа. Мыши с дефицитом рецептора IL-1 (IL-1R) менее уязвимы к индуцированной диетой с высоким содержанием жиров резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы и продукции воспалительных цитокинов макрофагами жировой ткани. Аналогичным образом, лечение пациентов с сахарным диабетом  2 типа IL-1Rα, который противодействует активности IL-1β путем блокирования передачи сигналов IL-1R, снижает хронически повышенный уровень глюкозы в крови и выработку инсулина, а также снижает уровни других маркеров воспаления, включая IL-6 и C- реактивный белок (СРБ). Аналогичные результаты были получены с антителами, блокирующими IL-1β, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. 

    IL-6 является плейотропным цитокином, обладающим как про-, так и противовоспалительными функциями, а также важным регулирующим действием на метаболизм в мышечной и жировой ткани . При массивном воспалительном ответе более умеренное повышение уровня IL-6 в крови обнаруживается при хронических воспалительных состояниях низкой степени. Исследования на животных продемонстрировали защитные эффекты передачи сигналов IL-6 от ожирения, непереносимости глюкозы и резистентности к инсулину . В клинической практике результаты более сложные. Анти- IL -6R препарат - тоцилизумаб снижает уровень HgbA1c при сахарном диабете 2 типа , но приводит к увеличению массы тела и изменению липидного обмена.  

    IL-10 является мощным противовоспалительным цитокином, секретируемым иммунными клетками в жировой ткани . Таким образом, уменьшая воспаление, IL-10 может исправить нарушения метаболизма. Действительно, мыши, получавшие рекомбинантный IL-10, были защищены от резистентности к инсулину и непереносимости глюкозы. Клинически снижение уровня IL-10 в крови было обнаружено у людей с ожирением, резистентностью к инсулину и непереносимостью глюкозы по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. 

   Связь между цитокинами и нарушением обмена веществ была обнаружена, когда мыши с дефицитом фактора некроза опухоли-α (TNF-α) были защищены от резистентности к инсулину, вызванной ожирением, несмотря на увеличение веса . Эти результаты могут быть частично связаны с модуляцией TNF-α внутриклеточной передачи сигналов инсулиновым рецептором. Однако, несмотря на сильную связь уровней TNF-α и резистентности к инсулину, клинические испытания блокирующей терапии TNF-α не увенчались успехом в улучшении измененного гомеостаза глюкозы и чувствительности к инсулину. Это указывает на вспомогательную, а не на центральную роль TNF-α в нарушении регуляции метаболизма.

   Известно, что интерферон (IFN)-γ ингибирует дифференцировку адипоцитов и противодействует действию инсулина, что приводит к резистентности адипоцитов к инсулину. Кроме того, IFN-γ стимулирует классическую активацию макрофагов или поляризацию макрофагов M1 в жировой ткани. Это классическое состояние активации макрофагов считается центральным при воспалении жировой ткани при ожирении.