Лечение шизофрении

Какую роль играют нейролептики в лечении шизофрении?  Чем отличаются антипсихотики второго поколения от классических нейролептиков? Какие больные шизофрений считаются резистентными к лечению? Какое лечение эффективно при резистентной к терапии шизофрении? 

Для пациента

     Нарушение регуляции медиатора центральной нервной системы дофамина на уровне взаимодействия коры мозга и его подкорковых структур - одна из основных теорий механизма возникновения шизофрении. Более 60 лет считается, что нейролептики блокируют рецепторы дофамина в определенных структурах мозга и тем самым оказывают эффект на такие симптомы шизофрении, как бред, галлюцинации и дезорганизацию мышления и поведения. Нейролептики являются основой лечения шизофрении. Они также назначаются для купирования мании при биполярном аффективном расстройстве и в меньшей степени применяются в качестве дополнительной терапии при резистентной к лечению депрессии. Те пациенты, которые не реагируют на лечение антипсихотиками с использованием как минимум двух антипсихотиков (один должен быть атипичным препаратом или препаратом нового поколения) в дозе 600 мг/эквивалент аминазина (хлорпромазина) в течение как минимум 6 недель. лечения, определяются как резистентные к лечению (Howes O., et.al., 2017). Единственным лекарством для этих пациентов спустя более пятидесяти лет применения нейролептиков был и остается клозапин (азалептин).

     К сожалению, современные антипсихотики не позволяют эффективно лечить первичные и стойкие негативные симптомы, и нарушение мышления при шизофрении, а в ряде случаев, только усиливают их проявления.

     Предполагаемая продолжительность жизни пациентов с шизофренией на 15–20 лет меньше, чем в общей популяции, при этом потенциальным фактором этого считаются нарушения обмена веществ, сердечно-сосудистые, неврологические и другие побочные эффекты нейролептиков. Доля больных шизофренией, которые были «вылечены», оставалась низкой на протяжении последних 70 лет. Средние показатели выздоровления оставались стабильными или даже снижались с течением времени, начиная с периода до 1941 года и до момента введения атипичных нейролептиков, при этом только 10–20% пациентов полностью выздоравливали от этого психического расстройства (Huxley P,et.al., 2021). Более того, 10–30% пациентов с шизофренией невосприимчивы к антипсихотикам, а еще у 50–60% наблюдается лишь частичный ответ на эти препараты (Kane J., et.al., 2019). Терапевтический нигилизм отражает растущий пессимизм в отношении способности оправдать ожидания пациентов и достичь целей лечения с помощью нейролептиков. 

Для врача

     Клинические и функциональные исследования на больных шизофренией убедительно подтверждают наличие нарушений рецептора дофамина (D2) при шизофрении.   Этот механизм согласуется с «дофаминоцентрической гипотезой» психоза, которая была предложена почти 50 лет назад и до сих пор считается фундаментальной. Последние 70 лет разработки лекарств от шизофрении были сосредоточены на функциональных антагонистах дофамина D2, причем все доступные в настоящее время антипсихотики (за исключением, возможно, клозапина) имеют один и тот же основной механизм действия. Мультимодальные эффекты клозапина, в том числе на глутаматные, серотониновые, α-адренергические, мускариновые и гистаминовые рецепторы, могут лежать в основе его высокой эффективности при шизофрении. Кроме того, клозапин, по-видимому, действует как агонист рецептора, связанного с амином. Получение антипсихотика с такой же эффективностью, как клозапин, но с лучшим профилем безопасности и переносимости могла бы потенциально изменить эффективность лечения шизофрении. 

   Открытие новых пресинаптических механизмов, связанных с высвобождением дофамина объясняет нам его повышенный выброс при шизофрении и терапевтический эффект антипсихотиков. Одним из таких пресинаптических механизмов является накопление антипсихотика в синаптических везикулах с эндогенным дофамином и его последующее высвобождение при активации нейронов во внеклеточное пространство, где антипсихотик ингибирует везикулярный экзоцитоз.

Для исследователя

    Современные методы исследования мозга, полученные в результате новых методологий расчета рецептор-лиганд и моделирования флуоресцентно-резонансного переноса энергии на дофаминовом рецепторе D2, анализ влияния антипсихотиков на квантовое высвобождение дофамина в пресинаптическом участке и исследования метаболизма дофамина vivo с помощью позитронно-эмиссионной томографии раскрыли ранее не совсем понятный механизм действия антипсихотиков на динамику дофамина (Girgis R., et.al., 2010). Современные исследования структурной и функциональной визуализации мозга, а также посмертные и модельные исследования выявили и другие нейротрансмиттерные механизмы развития шизофрении, в первую очередь глутаматергические. Сегодня достигнута большая точность в определении молекулярной и структурной природы взаимодействия дофаминовых рецепторов с молекулами антипсихотиков (например, атомистическое молекулярно-динамическое моделирование типичных и атипичных антипсихотиков и криоэлектронная микроскопия структур сигнальных комплексов D1R-G s и D2R-G i) открывают новые возможности для понимания «дофаминергической стороны» действия антипсихотиков (Zhuang Y., et.al., 2021). 

    Разработка новых антипсихотиков, нацеленных на специфические рецепторы, может позволить ответить на вопрос: может ли шизофрения возникать в первую очередь из-за дисфункции специфических нейромедиаторных систем, помимо дофамина (например, ацетилхолина), серотонина и глутамата? 

Литература 

Girgis R.R., Xu X., Miyake N., Easwaramoorthy B., Gunn R.N., A Rabiner E., Abi-Dargham A., Slifstein M. In Vivo Binding of Antipsychotics to D3 and D2 Receptors: A PET Study in Baboons with [11C]-(+)-PHNO. Neuropsychopharmacology. 2010;36 : 887–895.

Howes O.D., McCutcheon R., Agid O., De Bartolomeis A., Van Beveren N.J., Birnbaum M.L., Bloomfield M., Bressan R.A., Buchanan R.W., Carpenter W.T., et al. Treatment-Resistant Schizophrenia: Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group Consensus Guidelines on Diagnosis and Terminology. Am. J. Psychiatry. 2017,;174 : 216–229

Huxley P, Krayer A, Poole R, Prendergast L, Aryal S, Warner R (2021) Schizophrenia outcomes in the 21st century: a systematic review. Brain Behav 11:e02172

Kane JM, Agid O, Baldwin ML, Howes O, Lindenmayer JP, Marder S, Olfson M, Potkin SG, Correll CU (2019) Clinical guidance on the identification and management of treatment-resistant schizophrenia. J Clin Psychiatry 80:18com12123.

Zhuang Y., Xu P., Mao C., Wang L., Krumm B., Zhou X.E., Huang S., Liu H., Cheng X., Huang X.-P., et al. Structural insights into the human D1 and D2 dopamine receptor signaling complexes. Cell. 2021; 184:931–942.e18.