Термин «нейростероид», впервые введенный E. Baulieu и P. Robel (1990) , относится к стероидам, которые синтезируются в мозге. Термин «нейроактивный стероид», впоследствии введенный в 1992 году С. Paul , Р. Purdy имеет более широкое значение, которое относится к тем стероидам, которые вырабатываются эндокринной железой, а затем проникают в мозг через кровоток. Нейростероиды представляют собой группу важных эндогенных молекул, влияющих на многие нейронные функции в головном мозге. Основываясь на различиях в активности и структуре, нейростероиды можно классифицировать на следующие классы: прегнановые нейростероиды [аллопрегнанон (ALLO) и аллотетрагидродезоксикортикостерон (THDOC)], андростан-нейростероиды (андростандиол и этиохоланон) и сульфатированные нейростероиды [прегненолонсульфат (PS) и дегидроэпиандростерона сульфата (DHEAS)]. Поскольку нейростероиды являются высоко липофильными, они могут легко пройти гематоэнцефалический барьер и модулировать нейроновую возбудимость и функционирование посредством взаимодействия с лиганд-связанными ионными каналами и другими рецепторами клеточной поверхности. Некоторые из этих стероидов могут оказывать дополнительное влияние на экспрессию генов через рецепторы ядерных стероидных гормонов.
Некоторые нейростероиды были обладают анксиолитическим, антидепрессивным и / или антипсихотическими свойствами, что позволяет их использовать при лечении психических расстройств , в частности, шизофрении. На клеточном уровне, они могут оказывать нейропротекторное действие, например, стимулируя нейрогенез или облегчать регенерацию нейронов после травмы, а также содействовать процессам миелинизации. Специфические нейростероиды также связаны с когнитивной функцией.
Нейростероиды биосинтезируются как в центральной, так и в периферической нервной системах, от холестерина или путем превращения периферически полученных от надпочечников или гонадных стероидов. Начальные стадии биосинтеза de novo стероидов включают транслокацию холестерина во внутреннюю митохондриальную мембрану и последующее расщепление боковой цепи холестерина на прегненолон (PREG) ферментом CYP11A1 (цитохром P450). Превращение холестерина в PREG является первым этапом, ограничивающим скорость биосинтеза всех стероидных гормонов. Существование нескольких других ключевых стероидогенных ферментов теперь идентифицировано в мозге человека. К ним относятся 3β-гидроксистероиддегидрогеназа, 17α-гидроксилаза, 17,20-лиаза, 17β-гидроксистероиддегидрогеназа (17β-HSD), 5α-редуктаза (5α-R), 3α-гидроксистероиддегидрогеназа, цитохрома P450 ароматаза (P450arom), а также гидроксистероидная сульфотрансфераза (HST). Большинство этих ферментов вовлечены в стероидогенез de novo в головном мозге. P450arom и 5α-R, однако, в основном ответственны за превращение в мозг гормональных стероидов, происходящих из периферических эндокринных желез. Хотя локально синтезированные нейростероиды играют важную роль в качестве сигнальных молекул в головном мозге, регулятивные механизмы, лежащие в основе биосинтеза нейростероидов, остаются неясными.
Экспрессия и активность ключевых стероидогенных ферментов в головном мозге могут регулироваться надпочечниковыми и гонадными стероидами, что предполагает связь между периферическими и мозговыми нейростероидами. Кроме того, нейростероиды на периферии могут служить прокси-или суррогатным маркером для регуляции нейростероидов в головном мозге.
Нейростероиды играют решающую роль в развитии и функционировании мозга. В общем, нейростероиды оказывают свои геномные действия, нацеливаясь на внутриклеточные рецепторы в ядре или цитоплазме. Однако метаболиты прогестерона (PROG) вместе с несколькими другими гормонами стресса могут действовать на мембранный рецептор через не геномный механизм. В отличие от геномного действия нейростероидов, которое ограничено синтезом белка, модуляция мембранного рецептора происходит быстро и требует от миллисекунд до нескольких секунд. На сегодняшний день известно, что некоторые нейростероиды могут геномно изменять нейрональную возбудимость в головном мозге через систему нейротрансмиттеров гамма - аминомаслянной кислоты ( GABA). Рецепторы в нескольких других нейромедиаторных системах, таких как NMDA, дофаминергические и сигма-1-рецепторы, также являются мишенями для нейростероидов.
Рецептор GABA A отвечает за преимущественно тормозные процессы в головном мозге. Нейростероиды способны быстро изменить возбудимость нейронов посредством прямого взаимодействия с GABA А рецепторов и , следовательно , часто рассматриваются в качестве эндогенных модуляторов GABA А рецепторов в головном мозге. При активации эндогенным нейротрансмиттером GABA нейроны будут гиперполяризоваться посредством притока ионов хлора. Помимо сайта GABA существует множество других сайтов связывания, сгруппированных в рецепторе GABA A, которые нацелены на депрессанты / успокаивающие средства, такие как бензодиазепины и барбитураты . Каждый фармакологический эффект, по-видимому, связан со специфическим сайтом связывания на поверхности рецептора, в зависимости от субъединицы композиции рецептора. Например, седация связана с усилением на субъединице α 1 , тогда как анксиолитическое действие связано с субъединицей α 2.
α 5 субъединица GABA нейронов в значительной степени способствует седативному развитию толерантности к бензодиазепинам и формированию ассоциативной памяти и пространственного обучения, в то время как α 4 - субъединица участвует в регуляции тревоги и α 6 субъединица относительно более чувствительна к пентобарбиталу и нейростероидам. Альфа-1-5 субъединица также реагируют на нейростероиды. В целом, в предыдущих исследованиях указывалось, что нейростероидные (ALLO) усиливают GABA -вызванные ответы со всеми α-субъединичными изоформами (α 1-6β1γ2 ).
Рецептор NMDA также может регулироваться специфическими нейростероидами. NMDA-рецептор обладает по меньшей мере двумя различными сайтами для нейростероидов, которые дифференциально опосредуют эффекты положительных модуляторов и эффекты отрицательных модуляторов . Сульфатированные нейростероиды, такие как PS и DHEAS, по-видимому, являются мощными аллостерическими агонистами рецептора NMDA. Исходные данные из электрофизиологических экспериментов также показали, что модуляция PS NMDA-рецептора может быть связана с его способностью увеличивать частоту и продолжительность открытия каналов, активированных NMDA. Впоследствии рекомбинантные NMDA-рецепторы со специфическими субъединичными композициями продемонстрировали, что механизмы, лежащие в основе действий PS на NMDA-рецепторах, более сложны. PS способен потенцировать субъединицы рецептора NMDA GluN1 / GluN2A и GluN1 / GluN2B, а также ингибировать субъединицы GluN1 / GluN2C и GluN1 / GluN2D. Таким образом, общий эффект PS на рецепторы NMDA будет зависеть от аффинности связывания, а также от состава субъединиц NMDA-рецептора. Поскольку большинство доступных исследований проводились в нейронах, где преобладают NMDA-рецепторы с субъединицами GluN1 / GluN2A и GluN1 / GluN2B, PS и DHEAS часто считались исключительно потенцирующими, а не ингибирующими соединениями. Кроме того, PS является типичным представительным членом нейростероидов, которые оказывают косвенное потенцирующее действие на рецепторы NMDA, опосредованные посредством ингибирования рецепторов AMPA, каината и GABA A.
Накопленные данные указывают на роль нейростероидов, особенно PROG, в модуляции системы доaамина либо напрямую, либо косвенно через гамкергическую систему. В нескольких исследованиях сообщалось, что: однократная доза PROG может увеличить уровни дофамина и его метаболитов в полосатом теле; системное введение PROG также стимулирует высвобождение дофамина в полосатом теле интактного самца, а также оваректомированных самцов крыс и увеличивает индуцированную этанолом мезокортикальную дофаминергическую активность, у женщин, PROG может увеличить дофаминергическую активность в миндалине. PROG также проявлял нейропротективное действие на дофаминергическую систему мышей во время процессов дегенерации.
С другой стороны, другие эндогенные нейростероиды могут модулировать дофаминергическую сигнализацию в противоположных направлениях. Аллопрегнанолон (Allopregnanolone) уменьшает дофаминергическую нейротрансмиссию через модуляцию базального и стресс-индуцированного высвобождения дофамина в коре головного мозга и в nucleus accumbens. Аналогично, агонисты рецептора бензодиазепина могут подавлять дофаминергическую активность через рецепторы GABA А в полосатом теле. Более того, низкие дозы ALLO увеличивают высвобождение дофамина, в то время как более высокие дозы уменьшают его, тем самым оказывая двойной модулирующий эффект на дофаминергическую нигро- стриатную систему.
Исследования по связыванию сродства и фармакологическим эффектам показали, что некоторые нейростероиды (PS, DHEAS и PROG) взаимодействуют с сигма-рецепторами, которые также присутствуют в высоких концентрациях в головном мозге. DHEAS и PS действуют как агонисты, тогда как PROG функционирует как антагонист сигма-рецепторов. Действия PS и DHEAS на селективных сигма-1-рецепторах могут оказывать сильное модулирующее действие на возбуждающие нейротрансмиттерные системы, такие как глутаматергические и холинергические системы. Селективные сигма-1-рецепторные лиганды могут модулировать NMDA-опосредованную глутаматергическую нейротрансмиссию. Эта модуляция играет ключевую роль в различных нейроадаптационных явлениях, включая судорожный приступ , долгосрочное потенцирование, обучение и память, острую гибель нейронов и нейродегенерацию.
Нейростероиды продемонстрировали нейропротекторные эффекты как в центральной, так и в периферической нервной системе за счет ослабления эксайтотоксичности, отека мозга, воспалительных процессов, окислительного стресса и нейронной дегенерации. PREG, предшественник нейростероидов, проявляет нейропротекторные эффекты направленные против нейротоксичности, вызванной глутаматом, стабилизирует функции микроканальцев, усиливает полимеризацию и активирует рост нейритов , улучшает миелинизацию. Между тем, нейропротекторные эффекты как DHEA, так и DHEAS могут быть связаны с их модулирующими эффектами на рецепторы GABA A и защитой митохондрий от внутриклеточной перегрузки Ca 2+
Кроме того, в нескольких исследованиях было выявлено нейропротекторное действие PROG при экспериментальном повреждении, мозга, опосредуемое увеличением нейротрофического фактора мозга (BDNF), предотвращающее вторичную потерю нейронов , а также путем восстановления нарушенной экспрессии холин-ацетилтрансферазы и Na, K-АТФазы. Нейропротективное действие PROG может быть опосредовано через его метаболит ALLO: в экспериментальных моделях повреждений уровни ALLO увеличивались после введения PROG, а нейропротекторный эффект PROG уменьшался ингибированием биосинтеза ALLO.
Добавить комментарий