Лечение шизофрении

Традиционное лечение шизофрении  

Почему психиатры лечат шизофрению нейролептиками?   

Психиатры лечат больных шизофренией нейролептиками не потому, что они какие-то злодеи. Они используют нейролептики по привычке, согласно прописанным в приказах стандартам, необходимости быстро снять психомоторное возбуждение в экстремальной ситуации опасной для жизни самого больного или его окружения и, наконец, из-за чувства бессилия и безысходности, видя, что другое лечение больному не помогает, а если посмотреть с другой стороны?

Почему важно лечить не диагноз, а причину и механизмы развития «шизофрении»?   

Бессмысленно исследовать и тем более лечить шизофрению, исходя из поставленного диагноза, тем более, что за ним скрыто большое число разных по своей причине и механизмам развития психических расстройств. Разве можно большую часть кардиологических или гастроэнтерологических расстройств лечить к примеру, только одним классом препаратов? Да еще вызывающих серьезные побочные эффекты и осложнения, которые если их вовремя не устранить принимают затяжное течение.

Совеменное лечение шизофрении   

Какие методы визуализации мозга позволяют оценивать эффективность новых препаратов для лечения шизофрении?

   Визуализация мозга позволяет исследовать нейронные сети ("схемы"), коррекция состояния которых лежит в основе эффектов лекарств. Функциональная магнитно-резонасная томография измеряет флуктуации содержания кислорода в крови в головном мозге.  Другие методы нейровизуализации оценивают электрические потенциалы на коже головы (электроэнцефалография), магнитные поля вне черепа (магнитоэнцефалография), распад радиоактивных молекул-меток (позитронно-эмиссионная томография) или поглощение инфракрасного света (функциональная ближняя инфракрасная спектроскопия).

Почему многолетние исследования, направленные на синтез антипсихотиков, не привели к открытию новых лекарств для лечения шизофрении?

 Многие психоневрологические расстройства, например, такие как шизофрения, не имеют четко определенных повреждений мозга или связанных с ними молекулярных мишеней. В то время как антипсихотики действуют путем изменения синаптической коммуникации рецепторов дофамина. При этом, профили побочных эффектов этих препаратов проблематичны и часто невыносимы. Напомним, что прототипы этих лекарств были первоначально обнаружены случайно за счет наблюдения за больными, а не через процесс рационального проектирования лекарств. Впоследствии их механизмы действия были определены на основе профилей связывания с рецептором. Позже эксперименты на животных, исследующие эти же механизмы, были затем разработаны для исследования уже потенциально новых лекарств. Эти исследования ориентированы на одни и те же механизмы действия, что и прототипные антипсихотические препараты, приводят к открытию «новых препаратов» с аналогичными профилями эффективности и побочных эффектов, что и уже используемые препараты. Следовательно, эти процессы не привели (и не могут привести) к появлению новых классов антипсихотиков.  Чтобы открыть новые препараты, которые способствуют лечению шизофрении, необходимо определить новые фармакологические мишени. Понимание "схемы мозга", предоставленной методами визуализации мозга, наряду с одновременной фармакологической модификацией пораженных сетей нейронов, может выявить уже новые фармакологические цели.

Чем полезна функциональная магнитно-резонасная томография для поиска новых лекарств для лечения шизофрении?

    Функциональная магнитно-резонансная томография обладает большим потенциалом для создания лекарств благодаря своей неинвазивной природе, пространственному разрешению на уровне миллиметра и глубинной охвата сетей мозга. Поскольку этот метод исследования измеряет активность без использования радиоактивных индикаторов, его можно использовать для продольных исследований, включающих повторные сканирования. Высокое пространственное разрешение позволяет точно определять даже небольшие изменения в активностинейронов мозга, возникающие в ответ на прием лекарств. Наконец, способность визуализировать подкорковые структуры, такие как таламус, базальные ганглии и гиппокамп, позволяет сравнивать эффекты лекарственного средства, используя хорошо охарактеризованную нейрохимию и сети нейронов внутри этих областей. Таким образом, сильные стороны функциоанльной магнитно-резонасной томографии позволяют изучать нейронные сети ("схемы"), лежащие в основе патологии шизофрении, или разрабатывать новые биологические маркеры фармакологического ответа, основанные на знании существующих нейронных "схем" и нейрохимии связанных с ними нейротрансмиттеров. Ответ на такое лечение (эффективность терапии) можно измерить с помощью структурной и функциональной визуализации мозга. В этом плане представляет интерес агонист альфа-7 никотиновых рецепторов 3- (2,4-диметоксибензилиден) - анабазеин (DMXB-A, который можно привести в качестве примера оценки эффективности с помощью функциональной визуализации мозга. 

Почему при создании новых препаратов для лечения шизофрении надо отслеживать их эффекты на нейронные сети? 

Функциональная визуализация мозга помогает связать поведение с действиями лекарств на функциональные области мозга, связанные с волокнами (трактами, пучками, фасцикулами) белого вещества с образованием нервных цепей, либо на моделях животных, либо на людях. Фармакологические мишени, основанные на оценки состояния сетей нейронов, могут использоваться для уточнения поведения животных или для предоставления объективного маркера субъективных реакций, о которых сообщают сами пациенты. 

Почему точность объективной и субъективной оценки боли возможна с помощью функциональной визуализации мозга?

Боль часто измеряется с помощью шкалы интенсивности боли, как сообщают пациенты.  Однако, на эти субъективные шкалы могут влиять сопутствующие состояния, такие как депрессия, вызванная той же хронической болью. Кроме того, они не различают типы боли, такие как гипералгезия, преувеличенный болевой ответ и аллодиния - болезненный ответ на обычно безвредные раздражители. По этим причинам исследования болеутоляющих и анальгетических соединений были сосредоточены на выявлении объективных показателей симптомов пациентов, которые более четко связаны с биологическими механизмами возникновения боли. Используя функционаую визуализациию мозга, Wise et al. продемонстрировали, что анальгетик ремифентанил снижает связанную с болью активацию в островках и передней поясной извилине коры. Wager et al.  опирались на эти результаты, комбинировал методы магнитно-резонасной томографии и машинного обучения для выявления неврологической сигнатуры боли как активации островка, передней поясной извилины и соматосенсорных областей во время индуцированной теплом боли. Конечная мера активности в мозге очень чувствительна и специфична для физической боли, и отличает этот тип боли от эмоциональной боли, возникающей в результате социального отторжения. Наконец, этот параметр функциональной визуализации мозга также корректируется ремифентанилом. В обоих этих случаях реакция сетей нейронов на лекарственные средства подтвердила ценность субъективных сообщений о симптомах, предоставляя при этом дополнительную объективную информацию о "нейронных схемах", на которые воздействовал препарат. Таким образом, модификация этой "схемы" представляет потенциальную биологическую мишень, которая может быть трансформирована в биологические маркеры клинического ответа и использована для скрининга новых соединений.

Прецизионная и персонализированная терапия шизофрении

Какую роль играет точная и персонализированная терапия шизофрении?

Давайте на время забудем нейролептики и попробуем лечить «шизофрению», а точнее большую группу психических расстройств исходя из причин их появления и патогенеза или выберем исходя из этого другие мишени для лечения, при этом забыв о диагнозе и сделав это лечение максимально точным и индивидуальным. 

Фармакотерапия шизофрении

История

Какая эффективность фармакотерапии шизофрении?

Доля больных шизофренией, которые были «вылечены», была небольшой на протяжении последних 70 лет. Средние показатели выздоровления достаточно оставались стабильны или даже снижались с течением времени, начиная с периода до 1941 года и до момента введения атипичных нейролептиков, при этом только 10–20% пациентов полностью выздоравливали от этого психического расстройства (Huxley P, et.al., 2021). Более того, 10–30% пациентов с шизофренией невосприимчивы к антипсихотикам, а еще у 50–60% наблюдается лишь частичный ответ на эти препараты (Kane J., et.al., 2019). Терапевтический нигилизм отражает растущий пессимизм в отношении способности оправдать ожидания пациентов и достичь целей лечения с помощью антипсихотиков. 

Чем обусловлены сложности синтеза новых препаратов для лечения шизофрении?

Сложности при создании психотропных препаратов для лечения шизофрении объясняются слишком продолжительным сроками их разработки, высокую частоту отказов на поздних стадиях клинических испытаний, слабую валидность и плохую прогностическую способность современных моделей исследования препаратов на животных. Включение в процесс поиска новых методов терапии, таких как генетические, нейрофизиологические и радиологические методы исследования позволяет отчасти преодолеть эти трудности. 

Почему психотропные препараты редко одобряются контролирующими органами?

  Одной из проблем создания новых препаратов, в том числе психотропных, для лечения шизофрении является низкий уровень одобрения FDA - 8%, самый низкий показатель среди всех категорий лекарств.  Препараты этой категории исследуются больше всего времени, особенно, на клинических этапах тестирования, в среднем от 8 до 10 лет. 

Почему на стадии проверки гипотезы о механизмах и эффективности действия новых препаратов для лечения шизофрении большая часть этих лекарств не проходит эту стадию? 

Несмотря на то, что эффекты психотропных препаратов чаще всего неспецифичны для лечения психических расстройств, частота неудач на клинических этапах особенно высока: менее чем 25% всех препаратов успешно проходят вторую фазу клинических испытаний. Это этап считается клинической стадией «проверки концепции», на котором эффективность потенциального препарата для лечения шизофрении непосредственно тестируется на людях. Отказ на этой поздней стадии разработки лекарств является особенно дорогостоящим, как из-за стоимости исследований второй фазы, так и из-за многих лет разработки, необходимых для достижения этой стадии. Улучшение показателей на данном этапе рассматривается в качестве наиболее важного фактора, необходимого для улучшения процесса разработки лекарств для лечения шизофрении.

Какую роль играют целевые биомаркеры в разработке новых препаратов для лечения шизофрении?

В идеале, лекарства, которые достигают фазы клинических испытаний, имеют известные фармакологические цели, связанные с известными механизмами шизофрении, и будут испытаны в допустимых клинических дозах, которые влияют на подтвержденный маркер биологического ответа. Поскольку патология психических расстройств недостаточно изучена, выбор фармакологических препаратов для специфических нейропатологических процессов вынужден основываться на ограниченных данных. Учитывая, что мозг является относительно недоступным органом, измерение концентрации лекарств в мозге и последующее определение идеальной дозы препарата в лучшем случае затруднено. К сожалени, психические расстройства и шизофрения, в частности, не имеют объективных диагностических тестов, а вместо этого диагностируются на основе несовершенного структурированного клинического опроса, причем, достоверные маркеры биологических реакций в настоящее время недоступны. Современные методывизуализации мозга позволяют решать эти проблемы путем информирования о выборе фармакологических целей на основе анализа активности нейронных сетей (" схемы"). Например, функциональная магнитно-резонасная томография или фармакоэлектроэнцефалография предоставляют возможность для выявления биологических маркеов лекарственного ответа на основе этой "схемы" и информацию о концентрациях лекарств, необходимых для воздействия на ту или иную нейронную сеть.

Какие симпттомы шизофрении связаны с поражением мезолимбического и мезокортикального дофаминергического пути?

  Многие современные фармакологические методы лечения шизофрении нацелены на дофаминергические системы мозга, которые частично находятся под контролем никотиновых рецепторов. Различные нарушения дофаминергических трактов способствуют прогрессированию шизофрениии появлению побочных эффектов терапии антипсихотиками. Считается, что пути мезолимбической дофаминергической системы, выступающей в прилежащее ядро, способствуют появлению бреда и галлюцинаций (позитивные симптомы шизофрении). Современные антипсихотики являются полными или частичными антагонистами дофамина, предположительно купируя аллюцинации за счет уменьшения высвобождения дофамина в мезолимбическом пути. Считается, что дефицит мезокортикального дофаминергического пути, который проецируется в префронтальную кору, способствует возникновению негативных симптомов заболевания. Повышенное высвобождение дофамина в пределах этого пути может быть направлено на негативные симптомы заболевания. 

Почему среди больных шизофренией очень высокий процент потребления никотина? 

Никотиновые рецепторы долгое время были мишенью для разработки психотропных препаратов из-за высоких показателей курения при психических заболеваниях в целом и шизофрении в частности. Показатель курения при шизофрении достигает 80% по сравнению с менее чем 30% среди населения в целом. Причины высоких показателей курения при шизофрении неизвестны, но предполагается, что употребление сигарет является «формой самолечения» негативных симптомов, уменьшение побочных эффектов (и концентрации) антипсихотиков и улучшение состояния когнитивной сферы больных. Курение также временно улучшает разнообразные нарушения сенсорной обработки при шизофрении, в том числе дефицит сенсорного гейтинга и дефицит плавного движения глаз. Дефицит сенсорного стробирования не позволяет отфильтровывать нерелевантные и потенциально вызывающие беспокойство стимулы окружающей среды при заболевании и может быть количественно определен с помощью таких методов, как исследование вызванных потенциалов P50 и предимпульсное ингибирование у людей и животных. Эти параметры являются нарушенными при шизофрении и улучшаются при употреблении никотина или курении табака, поэтому никотиновые рецепторы можно считать мишенью терапии больных шизфоренией. 

Какое влияние оказывают агонисты никототиновых рецепторов на состояние дофминергических трактов при шизофрении?

Агонисты, нацеленные на альфа-7 никотиновый ацетилхолиновый рецептор (a7-nAChR), увеличивают высвобождение дофамина в обоих трактах. Хотя повышенное высвобождение дофамина в мезокортикальном пути может потенциально ослабить эмоциональное притупление и когнитивные нарушения, увеличение высвобождения дофамина в мезолимбическом пути может и усилить выраженность галлюцинаций. Несмотря на это, имеются данные, свидетельствующие о том, что частичные агонисты a7-nAChR оказывают различное влияние на эти разные дофаминергические, например, снижают высвобождение дофамина в мезолимбическом пути на мышиной модели шизофрении.

Почему а-7 никотиновый ацетилхолиновый рецептор можно считать значимой мишенью для лечения шизофрении? 

Среди никотиновых рецепторов альфа-7 никотиновый ацетилхолиновый рецептор (a7-nAChR) представляет особый интерес в процессе создания новых препаратов для лечения шизофрении. Его причастность к болезни подтверждается паттерном экспрессии в мозге, электрофизиологическими и генетическими исследованиями. Снижение экспрессии a7-nAChr при шизофрении наблюдалось во многих регионах, таких как ретикулярные таламические ядра, поясная извилина коры и лобные доли, а также гиппокамп. Поазано, что хромосома 15q13-14, область, которая включает ген CHRNA7, который кодирует a7-nAChR, связана с шизофренией. Кроме того, полиморфизмы в области промотора CHRNA7 "выше по течению" связаны с патогенезом и прогрессированием шизофрении, а также с нарушениями сенсорного стробирования. Наконец, частичный агонист a7-nAChR 3- (2,4-диметоксибензилиден) анабазеин (DMXB-A) повышает мотивацию и эмоциональные ответы больных шизофренией. Эта уменьшать выраженность эмоционального и когнитивного дефицита, симптомов, которые обычно не купируются при поддерживающем лечении шизофрении, способствовала разработке новых методов лечения, основанных на никотиновых агонистах альфа-7 рецептора. Почему эти агонисты способны улучшать состояние когнитивной сферы остается по большому счету неизвестным.

Антипсихотики

Лечение бреда, галлюцинаций и дезорганизации мышления, речи и поведения при шизофрении

О чем говорит дофаминергическия гипотеза психоза?

Клинические и функциональные исследования на больных шизофренией убедительно подтверждают наличие нарушений рецептора дофамина (D2) при шизофрении.   Этот механизм согласуется с «дофаминоцентрической гипотезой» психоза, которая была предложена почти 50 лет назад и до сих пор считается фундаментальной. 

Какие механизмы терапевтического эффекта антипсихотиков

Последние 70 лет разработки лекарств от шизофрении были сосредоточены на функциональных антагонистах дофамина D2, причем все доступные в настоящее время антипсихотики (за исключением, возможно, клозапина) имеют один и тот же основной механизм действия. 

Как антипсихотики влияют на динамику дофамина и его рецепторы? 

Современные методы исследования мозга, полученные в результате новых методологий расчета рецептор-лиганд и моделирования флуоресцентно-резонансного переноса энергии на дофаминовом рецепторе D2, анализ влияния антипсихотиков на квантовое высвобождение дофамина в пресинаптическом участке и исследования метаболизма дофамина vivo с помощью позитронно-эмиссионной томографии раскрыли ранее не совсем понятный механизм действия антипсихотиков на динамику дофамина (Girgis R., et.al., 2010). Современные исследования структурной и функциональной визуализации мозга, а также посмертные и модельные исследования выявили и другие нейротрансмиттерные механизмы развития шизофрении, в первую очередь глутаматергические. Сегодня достигнута большая точность в определении молекулярной и структурной природы взаимодействия дофаминовых рецепторов с молекулами антипсихотиков (например, атомистическое молекулярно-динамическое моделирование типичных и атипичных антипсихотиков и криоэлектронная микроскопия структур сигнальных комплексов D1R-G s и D2R-G i) открывают новые возможности для понимания «дофаминергической стороны» действия антипсихотиков (Zhuang Y., et.al., 2021).   Разработка новых антипсихотиков, нацеленных на специфические рецепторы, может позволить ответить на вопрос: может ли шизофрения возникать в первую очередь из-за дисфункции специфических нейромедиаторных систем, помимо дофамина (например, ацетилхолина, серотонина и глутамата)? 

Какую роль играют антипсихотики в современном лечении шизофрении? 

 Нарушение регуляции дофамина на уровне взаимодействия коры мозга и его подкорковых структур - одна из основных теорий механизма возникновения шизофрении. Более 60 лет считалось, что нейролептики блокируют рецепторы дофамина в определенных структурах мозга и тем самым оказывают терапевтический эффект на такие симптомы шизофрении, как бред, галлюцинации и дезорганизацию мышления и поведения. Можно сказать, что в классической психиатрии антипсихотики являются основой лечения шизофрении. Они также назначаются для купирования мании при биполярном аффективном расстройстве и в меньшей степени применяются в качестве дополнительной терапии при резистентной к лечению депрессии

В чем специфика механизма терапевтического эффекта кветиапина?

Одним из интересных механизмов, который был предложен для объяснения эффектов антипсихотиков при шизофрении, является двойной антагонизм 5-HT2А /σ 2; в то время как антагонизм 5-HT2А   был предложен для объяснения дифференциальных эффектов антипсихотиков первого поколения по сравнению с антипсихотиками второго поколения (FGA) и отсутствия классических нейролептических побочных эффектов первых. Однако, нейрохимические механизмы говорят против этого, антагонизм σ 2 не был так сильно сфокусирован, хотя известно, что галоперидол связывается с этим сайтом. Ранее считалось, что сигма-сайты являются опиоидными рецепторами, но теперь стало понятно, что они являются шаперонами, связанными с ретикулярной эндоплазматической мембраной. Было показано, что шаперон σ2 участвует в аутофагии и патогенезе нейродегенеративных заболеваниях, в то время как доказательства его участия в патогенезе шизофрении все еще не исключены. Единственным известным антипсихотиком, который имеет некоторую сигма-связывающую активность, является кветиапин, и его связывание с этими сайтами, а именно σ1 или σ2, как полагают, опосредует его «антидепрессивные» эффекты у мышей, хотя его связывающая аффинность довольно слабая.

Насколько эффективно купирование психотической симптоматики недофаминергическими препаратами? 

Самое первое исследование сравнение эффективности нейролептика с недофаминергическим препаратом было проведено на севере Англии и включало сравнение пиперидинового фенотиазина, тиоридазина, блокатора D1/D2 со значительной анти-5-HT2A и α1 адренолитической активностью, и β1 / β2 – блокатора с некоторой аффинностью связывания с серотониновыми рецепторами 5-HT1A.1В, а именно пропранолола (Eccleston, D., et.al., 1885). Последний препарат показал значительно большую активность против негативных симптомов, чем первый, который показал активность только в узком временном интервале.

Лечение негативной симптоматики при шизофрении

Какая эффективность терапии негативной симптоматики шизофрении?

Современные антипсихотики, как правило, эффективны в ослаблении выраженности позитивных симптомов шизофрении, однако, терапевтические возможности этих препаратов при лечении негативной симптоматики ограничены или вообще отсутствуют. Несмотря на то, что, время от времени, при решении этого вопроса, «особенно, на фоне положительных отчетов фармацевтических компаний) отмечалась эффективность использования новых атипичных антипсихотиков, агонистов дофамина, современная практика терапии негативных симптомов, по-прежнему неудовлетворительна. Кроме того, негативные симптомы не способны спонтанно изчезнуть или ослабнуть хотя-бы в своей выраженности на протяжении всего течения шизофрении; при продолжении продолжительной терапии антипсихотиками они могут даже усилиться при отмене антипсихотиков или ухудшиться при совместном приеме антипсихотиков с другими, возможно, инновационными препаратами для борьбы с негативными симптомами. Более того, эти новые препараты могут иметь собственные побочные эффекты, которые снижают их эффективность. Даже при существенных достижениях в эпидемиологии, этиологии, биологии и психофармакологии шизофрении негативные симптомы рассматриваются как одна из основных проблем шизофрении. 

Почему амисулипирид может быть эффективным в лечении негативных симптомов шизофрении?

Единственным антипсихотиком, который прошел больше всего испытаний среди антипсихотиков, был замещенный бензоамид амисульприд, который является высокоспецифичным ингибитором дофаминовых рецепторов D2/3, с некоторой антагонистической активностью в отношении серотониновых рецепторов 5-HT7 и 5-HT1B и довольно сильным связывающим сродством к рецептору γ-гидроксибутирата. Обоснование его использования при лечении негативной симптоматики заключается в том, что они, как полагают, зависят от более низкой дофаминергической активности в префронтальной коре (PFC), в то время как позитивные симптомы зависят от более высокой дофаминергической активности в лимбической системе (гиппокамп, миндалина, вентральный стриатум/прилежащее ядро ​​и перегородка). Антагонисты имеют преимущественную активность в отношении ауторецепторов; следовательно, амисульприд в низких дозах будет блокировать ауторецепторы D2, тем самым увеличивая синаптическое высвобождение дофамина (Perrault, G.et. al., 1997). Всего было проведено шесть испытаний амисульприда, и почти все они были умеренно положительными (по сравнению с галоперидолом в низкой дозе) или положительными (по сравнению с плацебо). Однако, несмотря на позитивную литературу, стратегия лечения низкими дозами амисульприда не принята психиатрами, что подчеркивает потенциальный разрыв между результатами исследований и клинической практикой. 

Какие атипичные антипсихотики второго поколения с большей вероятностью могут ослабить выраженность негативных симптомов шизофрении?

Атипичные антипсихотики (SGA), частичные агонисты дофамина D2/3, такие как арипипразол, брекспипразол и карипразин также предлагались для лечения негативных симптомов шизофрении, в принципе на том же основании, что и амисульпирид. Данные препараты активируют дофаминергическую передачу в префронтальной коре из-за частичного агонизма этих постсинаптических рецепторов и влияют на глутаматергическую передачу (Kehr, J., et.al., 2018), таким образом имитируя эффект активации предпочтительных ауторецепторов. Одной из причин использования этих препаратов было то, что низкие дозы классических антипсихотиков, которые используются в качестве поддерживающей терапии, ослабляют влияние более высоких доз, необходимых во время острых обострений для устранения позитивных симптомов на негативные симптомы, которые, как полагают, усиливаются при длительном лечении высокими дозами антипсихотиков.  Однако, несмотря на тенденцию к улучшению при лечении анти-D2 с более низкой дозой, пациенты с одинаковой вероятностью получали как низкую, так и высокую дозу через год. Подход с использованием частичного агониста дофамина D2/3 был предложен специально для негативных симптомов шизофрении, но на данный момент только карипразин прошле два испытания против рисперидона в одной однократной дозе, а другие две дозы карипразина против рисперидона и против арипипразола были положительными для карипразина, но стоит отметить, что эти исследования были поддержаны его производителями. Брекспипразол еще не прошел первое клиническое испытание. 

Какой механизм влияния карбамазепина и рилузола на негативную симптоматику шизофрении?

Блокатор потенциалзависимых натриевых каналов карбамазепин, который используется в качестве противосудорожного и стабилизирующего настроение средства, не превзошел плацебо и не оказал никакого воздействия на негативные симптомы. Другим блокатором каналов, который был испытан для негативных симптомов, является бензотиазол-тетродотоксин-чувствительный блокатор натриевых каналов рилузол, который используется при боковом амиотрофическом склерозе; он показал положительные результаты в одном иранском исследовании, но это не было воспроизведено другими авторами, хотя было показано, что этот препарат снижает уровни глутамата-плюс-глутамина передней поясной коры (ACC) (которые коррелировали с негативными симптомами) и усиливает функциональную связь ACC-передней префронтальной коры у пациентов с резистентной к лечению шизофренией. Механизм действия рилузола до сих пор не выяснен, поэтому мы не можем рассуждать о его эффективности в лечении негативной симптоматики шизофрении (Pillinger, T. et.al., 2012). 

Какие антидепрессанты использовались для лечения негативной симптоматики шизофрении?

Флувоксамин способен снижать выраженность негативные симптомы, в то время, как мапротилин неэффективен в этом отношении, что позволяет сделать вывод, что серотонинергические механизмы важны в патогенезе негативных симптомов шизофрении. Такое же обоснование было принято в исследовании циталопрама против ребоксетина против плацебо, которое, однако, не обнаружило никакого эффекта всех используемых антидепрессантов против плацебо.  Пароксетин против плацебо был положительным в одном исследовании, а тразодон против плацебо (слабоположительный) в другом, в то время как ребоксетин и бупропион получили отрицательные результаты (т. е. никаких доказательств эффективности). Эсциталопрам и циталопрам были протестированы в шести исследованиях в целом, из которых только два (одно для рацемического и одно для S-(+) -энантиомера) были положительными; все остальные были неудачными. Напротив, миртазапин, который использовался в четырех исследованиях показывал неизменно положительные результаты (Caforio, G. et.al., 2013). 

Почему миноциклин был предложен для лечения негативной симптоматики шизофрении?

Антибиотик миноциклин прошел испытания на негативные симптомы из-за его антиоксидантного/нейропротекторного действия и способности ослаблять вызванную блокадой NMDA гиперлокомоцию и преимпульсное торможение на моделях нейродегенерации и психоза у животных.  Миноциклин изучался в качестве дополнения к стабильным дозам антипсихотиков, начиная с 2012 года. 

Насколько эффективны для лечения негативной симптоматики шизофрении антипаркинсонические препараты?

Исследование селегилина, было предложенного одними авторами для лечения негативной симптоматики шизофрении и дало результаты положительные, и другое исследование оценивало эффективность разагилина и также предварительно показало положительные результаты (Jungerman, T, et.al., 1999).

Легче назначить, чем отменить

Отмена антипсихотиков при шизофрении

Причины, по которым не следует отменять антипсихотики

Почему важно не допустить рецидив шизофрении? 

   Больных шизофренией с длительным течением заболевания становится все труднее лечить после частых обострений (рецидивов), причем, (Szymanski S., et al 1995), такие рецидивы часто возникают после прекращения приема антипсихотиков. Более того, несмотря на то, что это и не обязательно связано с прекращением приема антипсихотиков, исследователи больных шизофренией отметили, что после каждого рецидива наблюдается ступенчатое прогрессирование утраты функций мозга (Harrow M, et.al., 1997). Однако, как вывод о том, что раннее начало лечения, так и менее обоснованное мнение о том, что длительное лечение антипсихотиками улучшает течение шизофрении, остаются предметом споров (Wyatt RJ, Henter I., 1998). 

Чем особенно опасны рецидивы шизофрении? 

Оценки пациентов во время фазы плацебо ясно показывают, что им стало хуже после отмены. Риски, связанные с отказом от лекарств, могут быть значительными и включают самоубийство (Palmer et al 1999), другие формы насилия по отношению к себе и окружающим. 

Сколько времени необходимо для восстановления психического статуса пациента после резкой отмены антипсихотика?

Для восстановления психического состояния больных после перерыва в приеме препаратов обычно требуется около 6 недель (Wyatt R., et.al., 1999).

Какой период времени наиболее опасен для рецидива шизофрении после отмены антипсихотика? 

   Долгосрочные риски прекращения приема лекарств у пациентов с хронической шизофренией в значительной степени неизвестны; однако многие исследования показывают, что прогрессирование заболевания и развитие остаточных и дефицитных состояний происходит рано, часто предшествует психозу и обычно не прогрессирует в течение первых пяти лет (Angst J., et.al., 1988). Одним из важных вопросов без исследований, исключивших прием препаратов, является то, как скоро после возобновления приема лекарств пациенты с хронической формой шизофрении восстанавливаются до исходного состояния. По крайней мере, одно исследование пациентов с первым эпизодом шизофрении предполагает, что время до ремиссии первого эпизода составляет 35,7 недель (в среднем 11 недель; Lieberman et al 1993).

Причины, по которым следует отменять антипсихотики при шизофрении

Какие побочные эффекты возникают на фоне приема нейролептиков? 

Известно, что все антипсихотики имеют достаточно выраженные побочные эффекты, так классические нейролептики первого поколения - неврологические, эндокринные (повышение уровня пролактина) и когнитивные, второго - эндокринные (повышенный риск сахарного диабета, прекращения месячных, повышение пролактина), метаболические (увеличение веса) и сердечно-сосудистые (изменение сегмента QT). Также существует точка зрения, согласно которой, длительный прием антипсихотиков вызывает интоксикационную энцефалопатию. Вследствие длительного приема антипсихотиков, с ослаблением мотивации, нарушениями памяти, внимания и мышления, раздражительностью и импульсивностью, что делает пациента более агрессивным и опасным для общества. 

Какие процессы адаптации со стороны структур и функций мозга возникают на фоне длительной терапии антипсихотиками?  

Длительное лечение антипсихотиками вызывает адаптацию к присутствию препарата, которая стремится минимизировать их воздействие на мозг в соответствии с процессом гомеостаза. Наиболее общепризнанной адаптацией к блокаде дофамина D2 многими антипсихотиками является повышенная чувствительность D2 рецепторов (Chouinard, G.et.al., 2017). Характер адаптации, осуществляемой к антипсихотику, будет варьироваться в зависимости от рецепторных целей лекарства: например, препараты с сильным антихолинергическим действием, такие как клозапин, вероятно, будут вызывать повышение регуляции холинергических рецепторов (Blackman G, Oloyede E., 2021). Будут наблюдаться схожие гомеостатические реакции на другие цели антипсихотиков с повышением регуляции целевых рецепторов, происходящим при наличии эффектов антагонистов, и понижением регуляции в случае эффектов агонистов. Можно сказать, что имеет место процесс, посредством которого мозг адаптируется к присутствию и последующему удалению антипсихотиков. У грызунов 9 месяцев лечения галоперидолом привели к двух-трехкратному увеличению рецепторов D 2, которые оставались повышенными в течение как минимум 2 месяцев после отмены галоперидола, что эквивалентно более чем году у людей (Quinn R. et.al., 2005). 

Что понимается под термином "установочная точка гомеостаза" и сверхчувствительность рецепторов дофамина? 

"Установочная точка» гомеостаза мозга адаптируется к изменениям доступных уровней трансмиттеров синапсов центральной нервной системы во время длительного лечения антипсихотиками. В случае дофамина это будет включать повышенную чувствительность к дофамину, часто называемую " сверхчувствительностью дофамина". Резкое снижение дозы антипсихотиков вызовет повышение дофамина синапсов (и других трансмиттеров); перестройка чувствительности к дофамину будет отставать. Физиологические уровни дофамина синапсов будут восприниматься как избыток системой, настроенной на более низкие уровни дофамина. Этот избыток может вызвать аналогичные последствия для агонистов дофамина, включая симптомы психоза. Когда чувствительность рецепторов к дофамину перестраивается на новые более высокие уровни дофамина, эффекты избыточного дофамина должны разрешиться. Аналогичные принципы должны применяться к другим трансмиттерам, включая, например, холинергический отскок при снижении лекарств с выраженным антихолинергическим эффектом. Меньшие снижения дозы в должны вызывать меньшее нарушение равновесия гомеостаза, вызывая меньше симптомов, включая потенциально симптомы психоза. Если между снижением дозы пройдет достаточно времени, то у системы будет достаточно времени для повторного равновесия к более высоким уровням дофамина, прежде чем будет сделано следующее снижение дозы. Даже меньшие снижения дозы могут дополнительно минимизировать последствия снижения дозы. 

Рекомендации по отмене антипсихотиков при шизофрении

Как менялись рекомендации по поддерживающему лечению шизофрении за последние 10 лет? 

Обзор рекомендаций по лечению шизофрении 2020 года показал, что большинство из них в настоящее время рекомендуют бессрочную поддерживающую терапию и не рекомендуют прекращение приема антипсихотиков при большом количестве обострений этого психического расстройства. С другой стороны, рекомендации со временем показывали тенденцию меняться от представления снижения или прекращения как «не рекомендуется» к «частично рекомендуется» как для «шизофрении в целом», так и для шизофрении с первым эпизодом (Shimomura, Y. et. al, 2020). Последние новые рекомендации одобряют стратегии снижения дозы антипсихотиков при длительном лечении шизофрении. Некоторые рекомендации подразумевают, что лечение может быть прекращено через 1–2 года даже при частых обострениях психоза. Например, рекомендации NICE по лечению шизофрении в Великобритании для лечения последующих эпизодов психоза рекомендуют врачам «информировать пациента о высоком риске рецидива, если он прекратит прием лекарств в течение следующих 1–2 лет», «при отмене антипсихотиков делать это постепенно и регулярно контролировать симптомы рецидива» и «после отмены этих препаратов продолжать контролировать симптомы рецидива в течение как минимум 2-х лет (NICE, 2014).  В настоящее время нет рекомендаций, основанных на фактических данных, по отмене антипсихотиков, но большинство психиатров предлагаем пробовать это только у пациентов, которые находятся в ремиссии в течение 6 месяцев (первый эпизод) или 1 года (несколько эпизодов) (Taylor D. et.al., 2021). 

Отмена антипсихотиков у пациентов с ошибочной постановкой диагноза шизофрения

Как отменять антипсихотики у тех пациентов, которые принимали эти препараты в течении длительного времени без необходимых показаний?

Наблюдение, что за пациентами, которые принимали антипсихотики или связанные с ними антагонисты дофамина без основных показаний ( вспомогательная терапия при лечении ряда резистентных к лечению психических расстройств, например, депрессии или обсессивно-компульсивного расстройства, ошибочный диагноз шизофрении, прием при тошноте или проблем с лактацией и др.) показывают , что у этого контингента лиц после резкой отмены возможно появление симптомов психоза, обычно расцениваемые, как часть синдрома отмены. 

Отмена антипсихотиков у больных с психозами без шизофрении

Исследование RADAR, включавшее постепенное снижение и прекращение приема антипсихотиков у больных с рецидивирующими психозами разной этиологией, обнаружило схожие показатели рецидива и повторной госпитализации с исследованиями отмены при шизофрении, в которых использовались гораздо более быстрые, часто резкие режимы снижения (Moncrieff J, et.al., 2023). Некоторые авторы пришли к выводу, что гибкое постепенное снижение, применявшееся в исследовании RADAR в течение 24 месяцев, исключало эффекты отмены, но некоторые пациенты в исследовании все же сообщали об эффектах отмены. 

Исследования, посвященные риску рецидива после отмены антипсихотиков

Почему результаты большинства исследований отмены антипсихотиков подвергаются критики?

Большинство исследований, касающихся отмены антипсихотиков подвергались критике, поскольку они включали быстрое снижение дозы в группе пациентов с отменой (в основном резко или в течение нескольких недель), поэтому явления отмены завышали кажущуюся частоту рецидивов (Horowitz M, et.al., 2021).  Эти исследования также страдают от ограниченных периодов последующего наблюдения и узкой направленности на оценку симптомов, а не на результаты, которые могут быть более важны для пациентов. Напротив, одно исследование показало, что несмотря на то, что риск рецидива после прекращения или снижения дозы антипсихотиков изначально был выше по сравнению с поддерживающей терапией, в долгосрочной перспективе риск уравнивался, и пациенты, изначально выбранную в программу снижения дозы, улучшили свое социальное функционирование (Wunderink L, et.al., 2013).  

Можно ли резко прекращать прием антипсихотиков пролонгированного действия? 

Известно общее мнение, что резкое прекращение приема антипсихотиков пролонгированного действия, скорее всего, приведет к наихудшим результатам в плане рецидивов, как это очевидно из повседневной клинической практики. Некоторые авторы показали, что частота рецидивов в пять раз выше у людей, прекращающих прием перорального палиперидона по сравнению с палиперидоном депо, даже когда наблюдения проводятся по истечении достаточного времени для вымывания депо, что указывает на то, что скорость элиминации препарата (единственное различие между двумя состояниями) была ключевым фактором в определении общей частоты рецидивов (Horowitz M, et.al., 2021). 

Механизм рецидива после резкой отмены антипсихотика

Какой механизм обострения шизофрении после слишком быстрого снижения дозы антипсихотиков?

Слишком быстрое прекращение приема антипсихотиков может спровоцировать эффекты отмены, которые включают симптомы психоза per se, или может спровоцировать настоящий рецидив (часто называемый рецидивом, связанным с отменой), возможно, как следствие возникновения других эффектов отмены (таких как бессонница, беспокойство или возбуждение).

Необходимость персонализированного подхода при решении вопроса об отмене антипсихотика при шизофрении

Почему при отмене антипсихотиков необходимо учитывать индивидуальные особенности больного шизофренией?

Относительно резистентные (устойчивые) к лечению пациенты с хронической шизофренией без приема лекарств, не меняют кардинально своего поведения.  Индивидуальная реакция пациентов на отмену антипсихотиков различна: у некоторых пациентов улучшение превышает исходный уровень или остается прежним, а у других больных отмечается ухудшение. Однако, у значительного большинства больных наблюдается одинаковая степень ухудшения состояния, как при приеме плацебо, так и при приеме лекарств. На оценки пациентов, принимавших плацебо, влияет вариабельность, связанная с естественным течением заболевания.

Какую дозу антипсихотика следует считать оптимальной для поддерживающей терапии шизофрении.

Можно ли по занятости рецепторов дофамина D2 определять оптимальную дозу антипсихотика, необходимую для поддерживающей терапии шизофрении? 

Обычно считалось, что существует порог фармакологической активности (например, занятость дофамина D2), выше которого нейролептики эффективны (с некоторыми индивидуальными различиями между пациентами). Процесс установления минимальной эффективной дозы для человека затем интерпретируется как процесс снижения дозы лекарства до точки, при которой появляются симптомы, а затем возврат к дозе, немного превышающей эту, для поддержания контроля над симптомами. Кончено, в идеале, необходимо знать концентрацию антипсихотика и его активных метаболитов в крови и иметь сведения о его фармакологической генетики 

Почему можно рассматривать скорость снижения антипсихотика как фактор риска рецидива шизофрении? 

Многие исследователи предполагают, что сам процесс снижения может иметь причинно-следственное влияние на симптомы психоза и что они иногда могут быть эффектом, связанным с отменой. Как следствие этой гипотезы, более медленное снижение дозы может вызывать меньше симптомов психоза, чем более быстрое -  в этой интерпретации, а не порога, ниже которого пациенты не могут снижать дальше, может быть, что более постепенное снижение может избежать ускорения обострения шизофрении. 

В чем сходство состояния больного шизофренией при отмене антипсихотиков с поведением аквалангиста?

Аналогию можно провести с состояниями, которые испытывают аквалангисты, когда они слишком быстро поднимаются на поверхность после глубокого погружения. Их тела адаптировались к более высокому давлению воздуха во время погружения; при слишком быстром подъеме на поверхность воды они испытывают падение давления, которое вызывает слишком большую степень нарушения их установленного равновесия, проявляясь в виде неприятных симптомов, иногда называемых «кренами». Это состояние предотвращается путем замедления подъема на поверхность с течением времени, давая организму время адаптироваться к новым условиям давления. Чем быстрее человек поднимается, тем больше вероятность возникновения «кренов». Лечение включает ре-компрессию, то есть повышение давления, а затем медленное титрование до давления на уровне моря в зависимости от реакции человека. Аналогично, при прекращении приема антипсихотиков, чем резче изменение уровня препарата, тем сильнее выражены симптомы, и если симптомы слишком серьезны, то повторное введение немного более высокой дозы (эквивалентной рекомпрессии) и последующее более постепенное снижение дозы более осторожно может минимизировать дальнейшие симптомы. Цена профилактика рецидива психоза, стоит лечения психоза, поскольку после того, как в системе произошло значительное нарушение, его может быть сложнее обратить вспять, как в случае затяжных синдромов отмены, отмеченных для бензодиазепинов, антидепрессантов и других классов психотропных препаратов, включая антипсихотики (Horowitz M., Moncrieff J., 2024). 

Способы отмены антипсихотиков

В чем заключаются преимущества постепенного снижения дозы таких психотропных препаратов, как бензодиазепины? 

Хорошо известно, что постепенное снижение дозы психотропных препаратов, например, таких как бензодиазепины, дает лучший результат, чем более быстрое снижение дозы (Scenario, 2023). Действительно, быстрое уменьшение дозы бензодиазепинов может в некоторых случаях спровоцировать симптомы психоза, включая галлюцинации, у людей без предшествующей его истории. Замедление скорости снижения дозы может вызвать более терпимые симптомы отмены, которые менее интенсивны и проходят в течение более короткого периода времен.

Можно ли считать, что отмена антипсихотиков после применения их пролонгированных форм более предпочтительна, чем после перорального приема?

Признается, что способ прекращения приема антипсихотиков пролонгированного действия может иметь некоторое влияние на частоту рецидивов (Bogers JP, et.al., 2023). Однако исследования, включающие относительно постепенное снижение, все еще показали более высокие частоты рецидивов по сравнению с поддерживающим лечением в краткосрочной и среднесрочной перспективе. Это может указывать на то, что некоторые больные имели подлинное повторное возникновение обострение шизофрении вовремя или после снижения и что не все пациенты будут затронуты эффектами отмены, или это может указывать на то, что эти снижения были недостаточно постепенными.

Скорость отмены антипсихотика и показатели возможности снижения его дозы на каждом этапе отмены

С какой скоростью следует снижать дозу антипсихотика при его отмене у больных шизофренией? 

Поскольку период снижения дозы обычно определяется отдельными врачами, чисто из субъективного опыта, то продолжительность этого периода различается у разных авторов: одни отмены длились несколько месяцев, а другие - всего несколько недель. Отсюда, возникает необходимость выработки более четких показаний и протоколов отмены антипсихотиков, в идеале, включающих и биологические маркеры прогноза. Это мнение подтверждается успехом другого контролируемого исследования, в котором наблюдалась еще более медленная скорость снижения дозы - 25% последней дозы каждые 6 месяцев — и которое не показало никакой разницы в частоте рецидивов по сравнению с поддерживающим лечением (Liu C-C, et.al., 2023).

Протокол отмены антипсихотиков в клинике "Психическое здоровье"

Как мы отменяем антипсихотики в нашей клиники?

Перед началом отмены антипсихотиков мы проводим консультацию больного шизофренией совместно с его родственниками, выразившими желание отмены антипсихотика. Мы делаем оценку анамнеза и клинического статуса пациента и информируем, обратившихся к нам за помощью лиц о рисках рецидива и последствиях рецидив после отмены. Затем мы проводим детальное обследование больного, включающего: рутинные показатели (общий анализ крови, биохимический анализ и др.), иммунологические исследования (нейронный тест, висцеральный тест), нейрофизиологические исследования (электроэнцефалография, когнитивные вызванные потенциалы), нейропсихологическое исследование. После получения результатов этих исследований, мы оцениваем биологические маркеры прогноза рецидива психоза.  И в случае их обнаружения мы можем отказаться от включения пациента в программу отмены антипсихотика. Если эти маркеры не обнаружены. то следующим важным шагом определение концентрации антипсихотика в крови и его активных метаболитов. Этот шаг необходим нам, для того чтобы определить темп (скорость) снижения дозы антипсихотика. После первого месяца отмены мы вновь повторяем вышеперечисленный объем исследований и проводим опять-таки совместно с родственниками оценку клинического, психологического и социального статусов больного. Подобные мероприятия в дальнейшем проводятся раз в 3 месяца на протяжении года. Это срок мы считает оптимальным для "конусной" или "прерывистой" отмены антипсихотика. Параллельно с отменой антипсихотика на протяжении года мы усиливаем психологическую и социальную работу с пациентом, то есть психотерапию (индивидуальную, семейную, групповую) и вовлекаем пациента в процесс социально-трудовой реабилитации (трудовая занятость, трудотерапия с коррекцией выявленных нарушений, обучение пациента определенной профессии и профессиональную реабилитацию на рабочем месте.  Программа включения больного шизофренией в отмену антипсихотиков носит в нашей клиники гибкий и персонализированный характер, так, например, для работающего пациента с сохранным социальным статусом, срок отмены антипсихотика может быть сокращен до 9 месяц, также может быть более редкой частота встреч с пациентом и его родственниками и объем объективных методов исследований. В значительном числе случаев программа отмены антипсихотика включает в себя методы физиотерапии (транс- краниальная магнитная стимуляция, стимуляция постоянным или прерывистым током, инструментальная психотерапия). Наш более чем двадцатилетний опыт отмены антипсихотиков показывает, что не менее 70% больных шизофренией полностью отменяют антипсихотики после такой программы и восстанавливают свой психологический и социально-трудовой статусы. 

Клинический случай

30-летний пациент с диагнозом шизофрения и галлюцинаторно- бредовым синдромом пережил свой первый эпизод психоза в возрасте 22 лет.  За последние 8 лет у него было 4 рецидива психоза с госпитализацией в государственную и частную психиатрические больницу. Во время амбулаторного лечения, обычно после самостоятельного снижения или резкой отмены антипсихотика (оланазапина) у пациента периодически и на короткое время возобновлялись галлюцинации даже во время терапии оланзапином 15 мг. Он не работал и не учился с момента своего первого эпизода и не имел семьи, проживал один сравнительно не далеко от своих родственников, с которыми периодически встречался 1-2 раза в неделю. Пациент сам себя обслуживал и содержал свою квартиру в относительном порядке. общаясь преимущественно с теми пациентами, с которыми познакомился во психиатрических больницах.  Пациент всегда жаловался на то, что лекарство делало его вялым и немотивированным и поэтому у него нет ни семьи, ни работы. По просьбе пациентов и его родственников он был включен в программу отмены антипсихотиков. После информирования пациента и его родственников о риске отмены антипсихотиков, проведения необходимого клинического, нейропсихологического, лабораторных и нейрофизиологических исследований и определения концентрации препарата в крови (концентрация оланзапина и его активного метаболита находилась на нижней границе "терапевтического окна") началась отмена антипсихотика.  Дозу оланазапина постепенно снижали до 5 мг. При снижении дозы оланзапина с 5 мг до 2,5 мг слуховые галлюцинации у пациента усилились, и он вновь стал высказывать идеи бреда. По совету врача, он возобновил прием 5 мг, и эти переживания прекратились в течение следующих двух недель. Затем после отсутствия галлюцинаций и бреда на протяжении 3-х месяцев сменили 5 мг оланзапина на первоначально 10 мг. а затем 5 мг арипипразола, который пациент принимал в течение 6 месяцев, без каких-либо изменений в его психическом состоянии. Однако, по мере приема арипипразола в дозе 5 мг, концентрация этого препарата росла даже без изменения дозы. В связи с тем, что пациент стал требовать более быстрого снижения доз арипипразола, он был переведен на пролонгированную форму этого препарата , которую он принимал около 6 месяцев, постепенное уменьшение дозы пролонга с 400 мг до 300 мг ( под контролем определения концентрации арипипразола в крови) , не выявило изменений в психическом статусе пациента и совместно и пациентом и его родственниками было решено уменьшить дозу до 150 мг , однако, через месяц состояние пациента вновь обострилось и появились колебания настроения с доминированием депрессии и раздражительности и вспыльчивости, которое купировали в течении недели добавлением 50 мг клозапина и пациент был вновь переведен на оланзапин  Три месяца спустя он снизил дозу оланзапина до 3,75 мг (сделав три четверти таблетки 5 мг с помощью резака для таблеток) без заметных изменений в его психическом состоянии. 3 месяца спустя он продолжил дальнейшее снижение дозы оланзапина с 3,75 мг до 2,5 мг – и вновь испытал легкое обострение симптомов и вернулся к 5 мг в течение 3 дней, прежде чем вернуться к 2,5 мг, на которых он оставался стабильным.  Родственники пациента описали, что он ка-будто «вышел из тумана» и «муж вернулся к семье».  На протяжении последних 6 месяце такой отмены, с пациентом периодически работал психотерапевт (4 раза в месяц), он прошел обучения по строительной специальности и расширил круг своих знакомых.  Прием оланзапина в дозе 2,5 мг в сутки продолжался около 3 месяцев, затем этот антипсихотик был полностью отменен. В настоящее время (наблюдение более 3-х лет) пациент работает, имеет семью и поддерживает хорошие отношения с родственниками. 

Побочные эффекты антипсихотиков

Неврологические побочные эффекты

Какие неврологические побочные эффекты возникают на фоне терапии антиспихотиками?

Хорошо известно, что антипсихотики первого поколения (FGA) часто сопровождаются двигательными нарушениями, включая паркинсонизм, позднюю дискинезию, акатизию и дистонии, но некоторые из них также развиваются при лечении SGA; например, акатизия довольно часто возникает при приеме арипипразола, в то время как паркинсонизм может развиться при приеме рисперидона или палиперидона. 

Метаболический синдром при шизофрении

Что такое метаболический синдром?

Метаболический синдром, также известный как "синдром X", представляет собой кластер взаимосвязанных клинических и метаболических факторов риска, ассоиированных с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, сахарного диабета 2 типа и общей смертности (продолжительность жизни сокращается почти на 20%). Критерии метаболического синдрома основаны на рекомендациях Международной федерации диабета, охватывают такие болезни, как ожирение, гипертония, дислипидемия (нарушения липидного обмена) и резистентность к инсулину (продромальная фаза сахарного диабета). Метаболический синдром характеризуется повышенным воспалением, на что указывает повышенные значения С-реактивного белок, фактор некроза опухоли-альфа и интерлейкинов 6 и 18 независимо от ожирения (Hung, J., et.al., 2005). 

Какие психические расстройства можно отнести к расстройствам психотического спектра?

Расстройства психотического спектра охватывают шизофрению, шизоаффективное расстройство и биполярное расстройство.  

Почему у пациентов с расстройства психотического спектра часто регистрируется метаболический синдром?

Пациенты с расстройствами психотического спектра сталкиваются с повышенным риском возникновения метаболического синдрома. Причины, способствующие развитию этого синдрома у пациентов с психозами, включают факторы нездорового образа жизни, генетическую предрасположенность, про-воспалительное состояние, употребление наркотиков и антипсихотиков, а также, собственно, проявления психоза (Eckel, R. H., et.al., 2005). 

Какая распространенность метаболического синдрома при расстройствах психотического спектра?

Распространенность метаболического синдрома при расстройствах психотического спектра оценивается в 30% (Mitchell, A., et.al., 2013). Для сравнения у пациентов с пограничным расстройством личности она составляет около 20% (Kahl, K. et.al., 2013). 

Какие антипсихотики имеют высокий и низкий риски возникновения метаболического синдрома?

Распространенность метаболического синдрома, обусловленного терапией антипсихотиками, колеблется от 23% до 50%, причем, длительное использование почти всех антипсихотиков, и особенно второго поколения, связано с метаболического синдрома и увеличением веса в разной степени, даже у более молодых больных (McIntyre RS, Jerrell JM., 2008). Самая высокая частота метаболического синдрома типична для клозапина (51,9%), оланзапина (28,2%) и рисперидона (27,9%), самая низая - для арипипразола, зипрасидона и амисульпирида (Pillinger Т., et.al., 2020).

Какие группы пациентов психиатра особенно уязвимы по отношению к метаболическому синдрому?

Мужчины и пациенты азиатской расы с этими психическими расстройства имеют самую высокую распространенность метаболического синдрома (Garrido-Torres, N., et.al., 2021). Распространенность метаболического синдрома достигает 67% у пациентов с биполярным расстройством и до 70% среди пациентов с шизоаффективным расстройством (Bartoli, F, et.al., 2015). Пациенты с шизофренией и шизоаффективными расстройствами, не получавшие антипсихотиков, демонстрируют более высокую резистентность к инсулину , а у пациентов с первым эпизодом психоза, не получавших лечения, были выявлены специфические нарушения регуляции метаболических параметров, включая холестерин липопротеинов высокой плотности и гомоцистеин (Darcin, A., et.al., 2015). отмечено, что сильный стресс в подростковом возрасте способствует риску большей окружности талии при раннем психозе (Alameda, L.et.al., 2020). 

Какие пищевые привычки часто встречаются у больных с психозами?

 Пациенты с расстройствами психотического спектра, как правило, имеют пищевые привычки, характеризующиеся высоким потреблением обработанных пищевых продуктов, насыщенных жиров и рафинированного сахара (Manzanares, N., et.al., 2014). Эти диетические предпочтения не только способствуют ожирению, основному компоненту метаболического синдрома, но также приводят к нарушению липидного обмена и резистентности к инсулину. Отсюда, важно информировать пациентов с психотическими расстройствами о важности сбалансированного питания, подчеркивая цельные продукты, фрукты, овощи и постные белки, при этом сокращая потребление обработанных и сладких продуктов. Курение, распространенный фактор риска метаболического синдрома, значительно способствует возникновению метаболического синдрома и сердечно-сосудистых болезней. Отказ от курения табака у пациентов с психотическими расстройствами подчеркивает важность терапии варениклином и заместительной терапии никотином. Малоподвижный образ жизни является еще одним существенным фактором, способствующим развитию метаболического синдрома.

Метаболический синдром включает в себя: ожирение, гипертонию, дислипидемию и резистентность к инсулину

Распространенность метаболического синдрома при биполярном и шизоаффективном расстройствах составляет 67% и 70% соответственно

Самая высокая частота метаболического синдрома отмечена у клозапина, оланзапина и рисперидона, самая низкая - для арипипразола, зипрасидона и амисульпирида

Литература

Angst J. European long-term followup studies of schizophrenia. Schizophr Bull. 1988. 14:501–513.

Blackman G, Oloyede E. Clozapine discontinuation withdrawal symptoms in schizophrenia. Ther Adv Psychopharmacol 2021; 11:2045

Bogers JPAM, Hambarian G, Walburgh Schmidt N, et al. Risk factors for psychotic relapse after dose reduction or discontinuation of antipsychotics in patients with chronic schizophrenia. a meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Bull 2023; 49:11–23.

Chouinard, G., Samaha, A. N., Chouinard, V. A., Peretti, C. S., Kanahara, N., Takase, M., & Iyo, M. (2017). Antipsychotic-induced dopamine supersensitivity psychosis: pharmacology, criteria, and therapy. Psychotherapy and psychosomatics, 86(4), 189-219.

Harrow M, Sands JR, Silverstein ML, Goldberg JF. Course and outcome for schizophrenia versus other psychotic patients: a longitudinal study. Schizophr Bull. 1997.23. 287–303.

Horowitz, M. A., Murray, R. M., & Taylor, D. (2021). Tapering antipsychotic treatment. JAMA psychiatry, 78(2), 125-126.

Horowitz MA, Jauhar S, Natesan S и др. Метод постепенного снижения дозы антипсихотических препаратов, который может минимизировать риск рецидива. Schizophr Bull 2021; 47:1116–1129

Horowitz M.A, Murray RM, Taylor D. Withdrawal-associated relapse is a potential source of bias. Lancet Psychiatry 2021; 8:747–748

Horowitz M., Moncrieff J. Gradually tapering off antipsychotics: lessons for practice from case studies and neurobiological principles. Curr Opin Psychiatry. 2024. Jul; 37(4): 320–330.

Lieberman J, Jody D, Geisler S, et al. Time course and biological correlates of treatment response in first-episode schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 1993. 50.369–376. 

Liu C-C, Hsieh MH, Chien Y-L, et al. Guided antipsychotic reduction to reach minimum effective dose (GARMED) in patients with remitted psychosis: a 2-year randomized controlled trial with a naturalistic cohort. Psychol Med 2023; 53:7078–7086

Moncrieff J, Crellin N, Stansfeld J, et al. Antipsychotic dose reduction and discontinuation versus maintenance treatment in people with schizophrenia and other recurrent psychotic disorders in England (the RADAR trial): an open, parallel-group, randomised controlled trial. Lancet Psychiatry. 2023.

National Institute for Health and Care Excellence. Psychosis and schizophrenia in adults: prevention and management – clinical guidance [CG178]. Clinical guidance [CG178]. 2014.

Palmer D, Henter I, Wyatt RJ. Do antipsychotic medications decrease the risk of suicide in patients with schizophrenia? J Clin Psychiatry. 1999. 60 (Suppl 2):100–103.

Quinn R. Comparing rat.s to human's age: how old is my rat in people years? Nutrition 2005; 21:775–777

Scenario: Benzodiazepine and z-drug withdrawal (cited 2023 Nov 11).

Shimomura, Y., Kikuchi, Y., Suzuki, T., Uchida, H., Mimura, M., & Takeuchi, H. (2020). Antipsychotic treatment in the maintenance phase of schizophrenia: an updated systematic review of the guidelines and algorithms. Schizophrenia Research, 215, 8-16.

Szymanski S, Lieberman JA, Alvir JM, et al. Gender differences in onset of illness, treatment response, course, and biologic indexes in first-episode schizophrenic patients. Am J Psychiatry. 1995.152.698–703.

Taylor D. The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry. The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry 14th edHoboken, NJ: Wiley-Blackwell; 2021. 976

Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, et al. Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose reduction/discontinuation or maintenance treatment strategy long-term follow-up of a 2-year randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2013; 70:913–920

Wyatt RJ, Henter I. The effects of sustained intervention on the long-term morbidity of schizophrenia. J Psychiatr Res. 1998. 32.169–177. 

Wyatt RJ, Henter I., Bartko J. The Long-Term Effects of Placebo in Patients with Chronic SchizophreniaBiol Psychiatry. Biol Psychiatry. 1999 Oct 15; 46(8): 1092–1105

Alameda, L., Levier, A., Gholam-Rezaee, M., Golay, P., Vandenberghe, F., Delacretaz, A., & Conus, P. (2020). Psychological trauma occurring during adolescence is associated with an increased risk of greater waist circumference in Early Psychosis patients treated with psychotropic medication. PLoS One, 15(12), e0242569.

Bartoli, F., Crocamo, C., Caslini, M., Clerici, M., & Carra, G. (2015). Schizoaffective disorder and metabolic syndrome: A meta-analytic comparison with schizophrenia and other non-affective psychoses. Journal of psychiatric research, 66, 127-134.

Eckel, R. H., Grundy, S. M., & Zimmet, P. Z. (2005). The metabolic syndrome. The lancet, 365(9468), 1415-1428.

Darcin, A. E., Cavus, S. Y., Dilbaz, N., Kaya, H., & Dogan, E. (2015). Metabolic syndrome in drug-naïve and drug-free patients with schizophrenia and in their siblings. Schizophrenia research, 166(1-3), 201-206.

Garrido-Torres, N., Rocha-Gonzalez, I., Alameda, L., Rodriguez-Gangoso, A., Vilches, A., Canal-Rivero, M. & Ruiz-Veguilla, M. (2021). Metabolic syndrome in antipsychotic-naïve patients with first-episode psychosis: a systematic review and meta-analysis. Psychological medicine, 51(14), 2307-2320.

Hung, J., McQuillan, B. M., Chapman, C. M., Thompson, P. L., & Beilby, J. P. (2005). Elevated interleukin-18 levels are associated with the metabolic syndrome independent of obesity and insulin resistance. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 25(6), 1268-1273.

Kahl, K. G., Greggersen, W., Schweiger, U., Cordes, J., Correll, C. U., Frieling, H., ... & Moebus, S. (2013). Prevalence of the metabolic syndrome in patients with borderline personality disorder: results from a cross-sectional study. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 263, 205-213.

Manzanares, N., Monseny, R., Ortega, L., Montalvo, I., Franch, J., Gutiérrez-Zotes, A.,. & Labad, J. (2014). Unhealthy lifestyle in early psychoses: the role of life stress and the hypothalamic–pituitary–adrenal axis. Psychoneuroendocrinology, 39, 1-10.

McIntyre RS, Jerrell JM. Metabolic and cardiovascular adverse events associated with antipsychotic treatment in children and adolescents. Arch Pediatr Adolesc Med. (2008) 162:929–35.

Mitchell, A. J., Vancampfort, D., Sweers, K., van Winkel, R., Yu, W., & De Hert, M. (2013). Prevalence of metabolic syndrome and metabolic abnormalities in schizophrenia and related disorders—a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia bulletin, 39(2), 306-318.

Pillinger Т, et.al. Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2020 Jan;7(1):64–77.

Другие препараты, используемые для лечения шизофрении

Воздействие на адеренорецепторы при лечении шизофрении

Какие антагонисты адеронорецепторов использовались для лечения негативной симптоматики шизофрении?

Фармацевтическая промышленность разработала антагонист σ2 / α1A - адренорецепторов/5HT2A с активностью, стимулирующей нейротрофический фактор мозга, сначала названный MIN-101, а затем ролуперидон (2- [[1- [2- (4-фторфенил) -2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]-3H-изоиндол-1-он), испытания которого проводились с 2015 года. В статье 2017 года сообщалось, что препарат оказывает благотворное влияние на негативные симптомы шизофрении у 244 пациентов в исследовании, проведенном в шести европейских странах (36 центров) группой израильских исследователей

Воздействие на рецепторы глутамата при лечении шизофрении

Снижение функции NMDA- рецепторов глутамата как мишень лечения шизофрении

Почему изменение субъединиц NMDA рецепторов способствует возникновению шизофрении?

M. Snyder, W-J. Gao (2013) подняли вопрос об измененных субъединицах NMDA-рецепторов при шизофрении и о том, как эти изменения взаимодействуют с множеством генов восприимчивости к шизофрении, которые приводят к дисфункции NMDA-рецепторов во время развития мозга.

О чем говорит гипотеза снижения функции NMDA рецепторов при шизофрении?

Около 10 лет назад Snyder M., Gao W-J. (2013) предоставили обзор гипотезы гипофункции NMDA-рецептора при шизофрении, предлагая гипофункцию NMDA-рецептора в качестве "точки пересечения" динамики и статики шизофрении (прошу прощения за вольную трактовку взглядов авторов обзора), то есть, способствующими развитию и выраженности симптомов шизофрении. 

Увеличение антител к рецепторам глуматата у части больных шизофренией

Антитела к каким рецепторам помимо рецепторов дофамина можно выявить при шизофрении?

  Занимаясь около 20 лет проблемами взаимосвязи психиатрии, неврологии и иммунологии я обратил внимание на то, что, как минимум, 30% больных шизофренией демонстрируют повышенное количество антител к рецепторам глутамата и, что терапия таких пациентов, препаратами, влияющими на эти рецепторы, способствует более быстрому купированию острого психоза. 

Почему для лечения шизофрении важно дифференцировать не только рецепторы глутамата, но и их сайты?

 Важно не только дифференцировать препараты, влияющие на NMDA и AMPA рецепторы глутамата, но также оценить их влияние на разные сайты (домены) этих рецепторов. Например, допустима, комбинация глицина, топирамата и мемантина, поскольку они все действуют на разные сайты NMDA рецепторов. 

Насколько эффективен при лечении шизофрении D-циклосерин?

Для лечения шизофрении и, в частности, негативной симптоматики был предложен D-циклосерин - частичный агонист рецептора глутамата NMDA, действующий вблизи глицинового участка. Этот препарат прошел три испытания в США; но не вытеснил плацебо в одном исследовании и был так же неэффективен, как другая аминокислота, глицин, в другом исследовании, тогда как превзошел плацебо в последнем исследовании. более позднее иранское исследование протестировало неконкурентный антагонист NMDA мемантин на пациентах с шизофренией и негативными симптомами и сообщило о обнадеживающих результатах (Rezaei, F., et.al., 2023). 

Воздействие на рецепторы ацетилхолина при шизофрении

Почему в процессе лечения шизофрении нельзя исключить воздействие на рецепторы ацетилхолина? 

  Еще одна сложная тема - лечение шизофрении препаратами, влияющими на холинергическую систему. Ацетилхолин - один из самых древних в эволюционном плане трансмиттеров (медиаторов) нервной системы, поэтому дифференцированная работа с ним в процессе поиска новых препаратов довольна перспективна (кобенфи), поскольку, например, через ацетилхолин мы сможем воздействовать и на рецепторы дофамина, глутамата и серотонина. Мы знаем из истории лечения шизофрении или ее отдельных синдромов атропином, и мы также являемся свидетелями побочных и отчасти позитивных эффектов корректоров экстрапирамидных расстройств. Кроме того, известно, что ингибиторы холинэстеразы сами способны вызывать психозы, по типу, правда, делирия. Что еще интересно, это взаимодействие разных трансмиттеров нервной системы между собой, особенно, в контексте ацетилхолина с дофамином, глутаматом, серотонином и гамма - аминомасляной кислотой.  

Какие препараты, влияющие на рецепторы ацетилхолина, могут быть использованы для лечения шизофрении? 

Стероиды (прегненолон и ралоксифен ) и ингибиторы фосфодиэстеразы, будь то 3 или 5 или неселективные, дали многообещающие результаты (но не Lu AF11167, экспериментальный ингибитор фосфодиэстеразы 10A - модулятор дофаминовых рецепторов D1 и D2 , который не отличался от плацебо в одном исследовании), как и антагонисты серотонина 5-HT2A  и 5-HT3 и холинергический препарат цитиколин (что интересно, ксаномелин-троспий, мускариновый агонист M4) является первым недофаминергический препарат после многих лет получения одобрения FDA для лечения шизофрении, а клозапин, один из самых эффективных антипсихотиков, также является мускариновым агонистом M4, но не ингибитором холинэстеразы галантамин. Хотя считается, что цитиколин действует через мускариновые рецепторы, он также может действовать через никотиновые рецепторы α7 и антиоксидантные механизмы (Mulè, S., et.al., 2024). Наконец, блокатор μ-опиоидных рецепторов налтрексон использовался в одном исследовании на основе наблюдения, что внутримозговое введение опиоидных пептидов вызывало у животных симптомы, подобные кататонии. 

Лечение шизофрении нормотимиками

На какие симптомы шизофрении оказывают влияние стабилизаторы настроения? 

  Нормотимики и антипсихотики имеют много сходства между собой, если мы говорим о клинических эффектах и те, и другие ослабляют выраженность импульсивности и агрессивности, и те, и другие стабилизируют, а, возможно, и подавляют, аффективную лабильность и те, и другие малопонятны по своим последствиях и пр. Если это так, то почему бы не попробовать лечить шизофрению стабилизаторами настроения, рассматривая их не как второстепенное или точнее, вспомогательное лечение, а как равное по своей значимости терапии антипсихотиками. 

Лечение шизофрении гормональными препаратами

Эстроген и селективные модуляторы его рецепторов в лечении шизофрении

Какое влияние оказывают эстрогены на начало и рецидивы шизофрении? 

Известно, что у женщин с шизофренией, как правило, более низкий уровень эстрогена, чем у здоровых лиц контрольной группы, а начало или рецидив заболевания часто совпадает с фазами низкого уровня эстрогена в течение менструального цикла (Riecher-Rössler и Kulkarni J., 2011).

В чем заключаются преимущества ралоксифена по сравнению с эстрадиолом при лечении больных шизофренией?

Несмотря на то, что эстрадиол используется в качестве вспомогательного средства при лечении шизофрении, его длительное применение ограничено из-за потенциального неблагоприятного воздействия на ткань молочной железы и эндометрия (Kulkarni J., et.al., 2012). Это привело к росту интереса к селективным модуляторам рецепторов 'эстрогена (SERM) как к более безопасной альтернативе.

Механизм фармакологического действия ралоксифена

На какие органы ралоксифен действует как агонист или антагонист рецепторов эстрогена?

Ралоксифен - селективный модулятор рецепторов эстрогена первого поколения, действует как агонист в мозге и костях, одновременно выступая в качестве антагониста в груди и матке, таким образом обеспечивая благоприятный профиль безопасности (Moen M., and Keating G., 2008). Предполагается, что ралоксифен оказывает терапевтические эффекты при шизофрении, главным образом, посредством модуляции системы дофамина. Механизм действия ралоксифена при шизофрении можно объяснить его способностью изменять поведение, связанное с дофамином, связанное с этим расстройством. Однако, исследования показывают, что влияние ралоксифена на поведение, связанное с дофамином, варьируется в зависимости от пола, развития нервной системы и физиологического контекста. Исследования модуляции рецепторов дофамина, подтвердили, что ралоксифен предотвращал дефицит преимпульсного торможения — индикатор нарушенного сенсорного и моторного стробирования, часто наблюдаемого при шизофрении. 

Показания к назначению ралоксифена

Есть доказательств подтверждают потенциал ралоксифена для улучшения настроения и купирования симптомов психоза у женщин в постменопаузе (Wong et al. 2003). Кроме того, в литературе можно встретить исследования его эффективность как у мужчин, так и у женщин в пременопаузе (Brand, B. et.al., 2023).

Ралоксифен в лечении шизофрении

Насколько необходимо сочетать ралоксифен с терапией антипесихотиками? 

Результаты исследований показали, что аугментация ралоксифеном более эффективна, чем плацебо, в снижении общей тяжести симптомов шизофрении (de Boer, J., et.al., 2018).

Дозирование ралоксифена при шизофрении

Какое влияние оказывает доза и продолжительность терапии ралоксифеном на симптомы шизофрении?

Ежедневный прием ралоксифена в дозе 60 мг значительно улучшил позитивные, негативные, общие и общие баллы PANSS. Однако группа, принимавшая ралоксифен в дозе 120 мг ежедневно, показала значительные улучшения общих и общих баллов PANSS. Однако, большая часть авторов признает, что ралоксифен может применяться у пациентов с лёгкой и умеренной шизофренией и не рекомендуется пациентам с тяжёлой шизофренией, даже в высоких дозах (120 мг). Вывод о том, что продолжительность лечения ралоксифеном должна быть более 12 недель, требует дальнейшего изучения. Таким образом, краткосрочное дополнительное к антипсихотикам применение ралоксифена в низких дозах может оказывать терапевтический эффект, особенно, в плане влияния на позитивные и негативные симптомы шизофрении.

Лечение шизофрении пептидами нервной системы

Какую роль играют пептиды гипофиза в патогенезе шизофрении? 

 Учитывая роль нейрогипофизарных пептидов в нормальном развитии и функционировании высших корковых процессов, а также их доказанные аномалии у больных шизофренией, в последнее время эти пути лечения привлекают повышенное внимание в качестве мишеней для лечения этого психического расстройства. 

Какой препарат является синтетическим налогом вазопрессина? 

Десмопрессин (DDAVP) является синтетическим аналогом вазопрессина. Одно из исследований было направлено на оценку эффективности и безопасности назального спрея DDAVP в качестве дополнения к рисперидону в улучшении негативных симптомов шизофрении. К конечной точке исследования у пациентов, получавших DDAVP, наблюдалось значительно большее ослабление негативных симптомов, а также шкалы PANSS по сравнению с группой плацебо. Группа пациентов, прошедших такое лечения была самым сильным предиктором изменений негативных симптомов. В этом испытании не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления или дисбаланса жидкости/электролитов. 

Какие симптомы поддаются коррекции с помощью вазопрессина?

 Терапия вазопрессином (AVP) вызывает значительное улучшение негативной симптоматики и демонстрирует тенденцию к улучшению кратковременной и среднесрочной памяти. Никаких изменений в гомованилиновой кислоте, MHPG, 5-HIAA и DOPAC, а также реакции гормона роста на стимуляцию клонидином не наблюдается. 

Противоспалительные препараты в лечении шизофрении

Воспаление как фактор развития шизофрении

Почему нейроглию можно считать мишенью терапии шизофрении?

Нейроглия (микроглия, астроглия, олигодендроглия) без сомнения вовлечена в механизмы развития многих психических расстройств, включая «шизофрению». Микроглия периодически трансформируется, реализуя функции нервных, эндокринных и иммунных клеток; астроциты защищают поддерживают и регулируют «питание» нейронов, а олигодендроглия, по сути выполняет роль соединительной ткани мозга и формирует оболочки аксонов нейронов. Зная все это, неужели мы не станем обращать внимание на нейроглию при лечении шизофрении. 

Почему при лечении шизофрении можно назначать противовоспалительные средства?

Появляется все больше свидетельств того, что процессы воспаления вовлечены в механизмы развития шизофрении. В литературе можно встретить статьи, связывающие слабо выраженное воспаление у взрослых больных шизофренией во время ее хронического течения и, особенно, в период рецидивов (Fan X., et.al., 2007). 

Повышение уровня какого цитокина во время беременности повышает риски возникновения шизофрени у потомства матери?

Исследования показывают, что нарушенный иммунный ответ очевиден при шизофрении и может играть важную роль в ее патогенезе. Так, например, повышение уровня цитокина IL-8 у матери во время беременности связано с повышенным риском развития шизофрении у потомства, причем, этот риск сохраняется независимо от причины повышения уровня IL-8 (Brown A., et.al., 2004).  

Уровни каких интерлейкинов повышены или снижены при шизофрении?

Исследователи обнаружили повышение уровня IL-1RA, растворимого IL-2 (sIL-2R) и IL-6 in vivo и снижение уровня IL-2 шт vitro при шизофрении (Potvin S., et.al., 2008). 

Какое влияние оказывают антипсихотики на уровни цитокинов? 

В мета - анализе 40 исследований (Miller et.al., 2011) размеры эффекта цитокинов при сравнении с контрольной группой, пациентами с первым эпизодом и пациентами с острым рецидивом были схожими, что позволяет предположить, что аномальные уровни цитокинов не являются результатами лечения антипсихотиками. IL-1B, IL-6 и трансофрмирующий фактор роста (TGF-B) были повышены у пациентов с первым эпизодом и рецидивом психоза и являлись биологическими маркерами этих состояний.  

Какие противовоспалительные препараты чаще всего используются при лечении шизофрении?

 В связи с этим предпринимаются попытки использовать для лечения этого психического расстройства противовоспалительные препараты. Наиболее часто больным с выраженными проявлениями психических расстройств, включая шизофрению рекомендуются не стероидные противовоспалительные средства, такие как ингибиторы циклооксигеназы и аспирин, омега - 3 - жирные кислоты, нейростероиды и миноциклин, реже метотрексат.  Все эти препараты обычно назначают в качестве дополнения к терапии антипсихотиками (Keller, William R., et.al., 2013). 

Нейростероиды в лечении шизофрении

Почему при шизофрении может быть полезен прием прегненолона?

Прием прегненолона приводит к повышению уровня нейростероидов, таких аллопрегненолон - молекула с протекторным эффектом по отношению к центральной нервной системе, усиливающая генез нейронов, снижающая уровень их апоптоза и воспаления. Прегненолон также модулирует гипофизарно-надпочечниковую систему и усиливает реакцию гамма -аминомасляной кислоты ее рецепторов (GABAА) (Marx С., et.al., 2011). Прегненолон и его сульфатный эфир также исследуются на предмет их потенциального улучшения когнитивных функций и памяти.

Метотрексат в лечении шизофрении

К какой химической группе относится метотрексат и какой механизм его фармакологического действия?

Метотрексат - противовоспалительное и иммунодепрессивное средство, проявляющее противоопухолевое, цитостатическое действие. Этот препарат их группы метаболитов дегидрофолотредуктуза, участвующую в восстановлении дегидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, которая является переносчиком углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных. Считается, что метотрексат работает при аутоиммунных заболеваниях, сбрасывая системный регуляторный Т-клеточный контроль над передачей иммунных сигналов.

Какие симптомы шизофрении в большей степени отвечают на лечение метотрексатом?

  Низкие дозы метотрексата могут быть эффективны при шизофрении и NMDA - энцефалите, особенно, в отношении позитивных симптомов шизофрении (бред, галлюцинации).  

Чем опасен прием метотрексата при лечении шизофрении?

Из побочных эффектов подобной терапии стоит обращать внимание на редкие случаи лейкопении. По большому счету, иммунных биомаркеров эффективности метотрексата при шизофрении не выявлено, но метотрексат не влияет на среднее количество лейкоцитов в группе больных или С-реактивный белок. 

Лечение шизофрении антибиотиками

Миноциклин в лечении шизофрении

Почему при лечении шизофрении можно использовать некоторые антибиотики? 

Миноциклин - синтетический тетрациклин второго поколения, обладающий противоспалительным и антимикробным действием, а также ярко выраженным нейропротекторным профилем (Yrjnheikki J., et.al., 1998). Он хорошо проникает в ткань мозга, хорошо переносится и практически полностью всасывается при пероральном приеме. Описание случаев заболевания у больных шизофренией свидетельствует о потенциальной возможности лечения миноциклином шизофрении, что связывают с действием этого препарата на глутаматергическую систему посредством ингибирования синтазы оксида азота и дофаминергической системы.  

Статины в лечении шизофрении

Почему при лечении шизофрении рекомендуют назначение статинов? 

Известно, что при первичном нарушении липидного обмена врачи отдают предпочтение ингибиторам гидроксиметилглутарил - Ко-А-редуктазы или статином, которые недостаточно используются при лечении шизофрении, которая часто сопровождается метаболическим синдромом (Jellinger P., et.al., 2012).  

Почему перед назначением больным шизофренией статинов необходимы генетические исследования? 

У больных шизофренией с аллелем TSREBF1 rs11868035 может наблюдаться неполный ответ на статины, что говорит о необходимости персонализированного назначения данных препаратов на основе фармакологической генетики этого психического расстройства (Vassas Thomas J., et.al., 2014). 

Лечение шизофрении статинами

Симвастатин в лечении шизофрении

Какой механизм фармакологического действия статинов и почему они могут использоваться при лечении шизофрении?  

Статины - это агенты, снижающие уровень холестерина, которые, как было установлено, являются противовоспалительными агентами, а также, как известно, снижают С-реактивный белок. Добавление симвастатина ослабляет выраженность симптомов шизофрении по сравнению с обычным лечением. 

В каких дозах и по какой схеме можно использовать симвастатин в процессе лечения шизофрении? 

Симвастатин может начинаться с 20 мг один раз в день, через четыре недели эта цифра может т быть увеличена до 40 мг. 

Агонисты рецепторов серотонина в лечении шизофрении

Однансетрон в лечении шизофрении

 Какой механизм фармакологического действия ондасетрона и на какие рецепторы он воздействует?

 Хорошо известно, что рецепторы 5-гидрокситриптамина3 (5-HT3) участвуют в патогенезе шизофрении и когнитивных нарушений. 

Какие показания к назначению ондасетрона? 

Ондансетрон - антагонист рецепторов серотонина (5-HT3), широко используемый для предотвращения тошноты и рвоты у пациентов, получающих химиотерапию от рака. 

В каких дозах применяют ондасетрон при лечении шизофрении?

Небольшие исследования показали, что ондансетрон ( 8 мг / день) эффективен в качестве вспомогательного препарата для ослабления выраженности симптомов шизофрении. 

Какие нейропсихологические нарушения можно корректировать с помощью ондасетрона?

Прием ондансетрона значительно улучшил зрительную память за счет улучшения зрительного воспроизведения, субтесты визуальной парной ассоциированной и образной памяти по шкале памяти Векслера. 

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы в лечении шизофрении

Донезепил в лечении шизофрении

 Почему ингибиторы ацетилхолинэстеразы могут быть эффективны при лечении шизофрении?

Одним из теоретически многообещающих новых кандидатов для лечения шизофрении являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы, которые повышают уровни активности в синапсах холинергических, никотиновых и мускариновых рецепторов. 

Какие симптомы шизофрении отвечают на лечение донепезилом?

Исследователями было показано, что в группе больных шизофренией при приеме донепезила отмечалось значительно большее ослабление негативных симптомов в течении 12-недель терапии. 

Пропентофиллин в лечении шизофрении

Почему повышение активности аденозина способствует лечению шизофрении? 

Нарушение активности пуринергической системы - вероятный общий фактор, который может быть ответственным за многие аспекты шизофрении. Основываясь на пуринегической гипотезе шизофрении, фармакологические методы лечения, повышающие активность аденозина, можно считать эффективным лечением шизофрении. 

При каких заболеваниях нервной системы назначают пропентофиллин?

Пропентофиллин - это новое производное ксантина, которое разрабатывается для лечения дегенеративной и сосудистой деменции. Пропентофиллин 900 мг / день (300 мг TDS) считаете вполне приемлемой дозой. 

Антиоксиданты в лечении шизофрении

Насколько эффективны при лечении шизофрении антиоксиданты и противовоспалительные препараты? 

 Антиоксиданты/противовоспалительные препараты - эта химически неоднородная группа включает статины, тиазолидиндионы, алкалоиды и многие растительные экстракты. Мета-анализ подтвердил положительное влияние саркозина и N- ацетилцистеина на негативные симптомы, однако, большинство исследований были признаны некачественными (Fornaro, M. et.al., 2021). Среди других категорий препаратов исследования с использованием аналогов нейропептидов (окситоцина и вазопрессина) имели очень нетипичные дизайны и давали отрицательные или сомнительные результаты. Аминокислоты в в целом показали отрицательные или непоследовательными результаты. 

Какие побочные эффекты зарегистрированы при применении антиоксидантов?

Антиоксиданты, хотя в целом и снижают нежелательные явления, вызванные окислительным стрессом и другими методами лечения, как фармакологическими, так и биологическими, могут вызывать неблагоприятные эндокринные эффекты или повышенную деконденсацию спермы (Ménézo Y. et.al., 2007). 

Литература

Brown, A. S., Hooton, J., Schaefer, C. A., Zhang, H., Petkova, E., Babulas, V., ... & Susser, E. S. (2004). Elevated maternal interleukin-8 levels and risk of schizophrenia in adult offspring. American Journal of Psychiatry, 161(5), 889-895.

Fan, X., Goff, D. C., & Henderson, D. C. (2007). Inflammation and schizophrenia. Expert review of neurotherapeutics, 7(7), 789-796.

Jellinger PS, Smith DA, Mehta AE, Ganda O, Handelsman Y, Rodbard HW, et al. American association of clinical endocrinologists’ guidelines for management of dyslipidemia and prevention of atherosclerosis. Endocr Pract. 2012 Mar-Apr;18 (Suppl 1):1–78. 

Keller, William R., et al. "A review of anti-inflammatory agents for symptoms of schizophrenia." Journal of Psychopharmacology 27.4 (2013): 337-342.

Marx, C. E., Bradford, D. W., Hamer, R. M., Naylor, J. C., Allen, T. B., Lieberman, J. A., ... & Kilts, J. D. (2011). Pregnenolone as a novel therapeutic candidate in schizophrenia: emerging preclinical and clinical evidence. Neuroscience, 191, 78-90.

Potvin, S., Stip, E., Sepehry, A. A., Gendron, A., Bah, R., & Kouassi, E. (2008). Inflammatory cytokine alterations in schizophrenia: a systematic quantitative review. Biological psychiatry, 63(8), 801-808.

Vassas, Thomas J., Kyle J. Burghardt, and Vicki L. Ellingrod. "Pharmacogenomics of sterol synthesis and statin use in schizophrenia subjects treated with antipsychotics." Pharmacogenomics 15.1 (2014): 61-67.

Yrjänheikki, J., Keinänen, R., Pellikka, M., Hökfelt, T., & Koistinaho, J. (1998). Tetracyclines inhibit microglial activation and are neuroprotective in global brain ischemia. Proceedings of the National Academy of Sciences, 95(26), 15769-15774.

Brand, B. A., de Boer, J. N., Marcelis, M. C., Grootens, K. P., Luykx, J. J., & Sommer, I. E. (2023). The direct and long-term effects of raloxifene as adjunctive treatment for schizophrenia-spectrum disorders: a double- blind, randomized clinical trial. Schizophrenia bulletin, 49(6), 1579-1590.

de Boer, J., Prikken, M., Lei, W. U., Begemann, M., & Sommer, I. (2018). The effect of raloxifene augmentation in men and women with a schizophrenia spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Npj.Schizophrenia, 4(1), 1.

Kulkarni, J., Gavrilidis, E., Worsley, R., & Hayes, E. (2012). Role of Estrogen Treatment in the Management of Schizophrenia: Are We There Yet? CNS drugs, 26(7), 549-557.

Moen, M. D., & Keating, G. M. (2008). Raloxifene: a review of its use in the prevention of invasive breast cancer. Drugs, 68(14), 2059-2083.

Терапевтическая резистетность шизофрении

Клиническая картина терапевтической резистетности к шизофрении

Какое симптомы шизофрении отличаются резистетностью к терапии антипсихотиками? 

Антипсихотики первого и второго поколения не способны эффективно лечить первичные и стойкие негативные симптомы, и нейрокогнитивный дефицит при шизофрении, а в ряде случаев, только усиливают их проявления. 

Какое влияние на продолжительность жизни больных шизофренией оказывают антипсихотики? 

Предполагаемая продолжительность жизни пациентов с шизофренией на 15–20 лет меньше, чем в общей популяции, при этом причиной этого факта считаются нарушения обмена веществ, сердечно-сосудистые, неврологические и другие побочные эффекты нейролептиков. 

Лечение резистетных форм шизофрении

Терминология

Какие больные шизофрений считаются резистентными к лечению?

Пациентами с "терапевтически резистентной шизофренией" считаются те, которые недостаточно реагируют на последовательные курсы лечения, по крайней мере, двумя различными антипсихотиками, назначенными в соответствующих дозах, продолжительности и при адекватном соблюдении режима терапии пациентом (Howes O., et.al., 2017). Такая устойчивость к лечению может возникнуть на его ранних этапах или позже у пациентов, которые изначально реагировали на антипсихотики.

Эпидемиология

Какой процент больных шизофренией показывает резистетность к терапии антипсихотиками? 

Терапевтически резистентная шизофрения встречается у 20–50% пациентов (Stokes I, et.al., 2020).

Причины и механизмы возниковения терапевтической резистентности к шизофрении

Чем можно объяснять терапевтическую резистентность шизофрении к антипсихотикам? 

У терапевтически резистентной шизофрении другая нейробиология, чем у той шизофрении, которая реагирует на блокаторы рецепторов дофамина D2 (Potkin S., et.al., 2020). Возможно, подтип шизофрении, связанный с устойчивостью к антипсихотикам, характеризуется не измененной функцией дофамина, нарушением регуляции глутамата, что объясняет, почему эти пациенты не реагируют на блокаторы дофамина D2 (Jauhar S, et.al., 2019). Воспаление снижает активность фермента CYP1A2 и повышает уровень клозапина в крови; поэтому рекомендуется вдвое уменьшить дозу клозапина у людей с тяжелой инфекцией, включая симптоматическую форму COVID-19, до тех пор, пока у пациента не будет 3 дня без лихорадки, после чего можно возобновить прием предыдущей дозы клозапина (Siskind D, et.al., 2020). 

Лечение терапевтической резистетности при шизофрении

Почему клозапин используется при лечении резистентных форм шизофрении?

Единственным лекарством для этих пациентов спустя более 50 лет был и остается клозапин (азалептин). Мультимодальные эффекты клозапина, в том числе на глутаматные, серотониновые, α-адренергические, мускариновые и гистаминовые рецепторы, могут лежать в основе его высокой эффективности при шизофрении. Кроме того, клозапин, по-видимому, действует как агонист рецептора, связанного с амином. Получение антипсихотика с такой же эффективностью, как клозапин, но с лучшим профилем безопасности и переносимости могла бы потенциально изменить эффективность лечения шизофрении.  Открытие новых пресинаптических механизмов, связанных с высвобождением дофамина, объясняет нам его повышенный выброс при шизофрении и терапевтический эффект антипсихотиков. Одним из таких пресинаптических механизмов является накопление антипсихотика в синаптических везикулах с эндогенным дофамином и его последующее высвобождение при активации нейронов во внеклеточное пространство, где антипсихотик ингибирует везикулярный экзоцитоз.

Факир на час или победитель

Гвидо Филипп Шмитт

«Геракл побеждает гидру»

(1896)

Клозапин 

Почему при терапии клозапином необходим мониторинг ее безопасности и, что он в себя включает? 

Клозапин - единственный препарат, одобренный для лечения резистентной шизофрении в большинстве стран мира. При этом мета-анализы неоднократно подчеркивали, что клозапин более эффективе при резистетной шизофрении, чем другие антипсихотики у этой группы пациентов (Krause M, et.al., 2018). Побочные эффекты клозапина требуют мониторинга, в частности, определение концентрации препарата и его метаболитов в крови, общего анализа крови, креатинфосфокиназы, состояния липидного обмена и функциональной активности сердца с помощью электрокардиограммы.  Пациентам, получающим клозапин, рекомендуется проводить гематологический мониторинг, особенно в первые 6 месяцев лечения, когда риск агранулоцитоза наиболее высок. У большинства пациентов, особенно, подростков с ранним началом шизофрении, на фоне терапии клозапином, появляется сонливости и слюнотечении. 

Комбинированное каких двух антипсихотиков оптимально для преодоления резистетных форм шизофрении?

Для лечение резистентной шизофрении сегодня оптимально сочетание клозапина с арипипразолом, которое в частности, позволяет избежать поздней дискинезии, вызываной последним препаратом или повышение уровня пролактина и увеличения веса, вследствие приема клозапина. Однако, сочетание этих препаратов требует серьезного контроля за функциональной активностью сердца, поскольку оба способствуют увеличению сегмента QT на электрокардиограмме, что проявляется нарушением проводимости со стороны сердечной мышцы. Совместное назначение этих атипичных антипсихотиков также требует периодического контроля концентрации этих препаратов и их активных метаболитов в крови. Это тем более важно, потому что арипипразол по мере длительности его приема обладает куммулятивным эффектом, то есть, при одной и той же дозе, концентрация в крови как самого клозапина, так и его активного метаболита, начинает со врменем возрастать. 

В чем особенность структуры клозапина и специфика его механизма действия? 

Клозапин представляет собой трициклическое производное дибензодиазепина, которое взаимодействует с несколькими нейрорецепторами, включая дофаминовые, серотониновые и мускариновые. Его низкое сродство к рецепторам дофамина D2 объясняет его относительное отсутствие экстрапирамидных побочных эффектов, а его действие по модуляции уровней глутамата способствует его эффективности при резистеной шизофрении (McQueen G, et.al., 2021).

Почему клозапин нельзя рассматривать как препарат первой линии для лечения шизофрении? 

Из-за связанного с риском появления потенциально серьезных побочных эффектов клозапин обычно не показан в качестве терапии первой линии шизофрении. Врачи должны быть внимательны к возможным сердечно-сосудистым, метаболическим, желудочно-кишечным и неврологическим побочным эффектам, многие из которых можно контролировать, снижая дозу или скорость титрования при частом мониторинге. 

Какие факторы влияют на концентрацию клозапина в крови? 

Основные факторы, влияющие на концентрацию клозапина в крови, включают факторы, повышающие уровень клозапина в крови, такие как женский пол (эстроген), пожилой возраст, азиатское/индейское происхождение, ожирение, воспаление (из-за инфекции, быстрого титрования клозапина), высокий уровень употребления кофеина, одновременный прием вальпроевой кислоты, низкая экспрессия CYP1A2 и одновременный прием ингибиторов CYP1A2 ; и наоборот, уровень клозапина в крови снижается  при курении и приеме других индукторов CYP1A2, включая фенобарбитал, фенитоин и топирамат в дозировке > 400 мг/день (Albitar O, et.al., 2020). Минимальный уровень клозапина в плазме, связанный с хорошим терапевтическим ответом, как правило, считается равным 350 нг/мл, в то время как уровни выше 600 нг/мл связаны с более высоким риском дозозависимых побочных эффектов, таких как судороги (Siskind D, et.al., 2021). 

Литература

Albitar O, Harun SN, Zainal H, Ibrahim B, Sheikh Ghadzi SM. Population pharmacokinetics of clozapine: a systematic review. BioMed Res Int. 2020.2020:9872936.

Caforio, G., Di Giorgio, A., Rampino, A., Rizzo, M., Romano, R., Taurisano, P., & Bertolino, A. (2013). Mirtazapine add-on improves olanzapine effect on negative symptoms of schizophrenia. Journal of clinical psychopharmacology, 33(6), 810-812.

Davidson, M., Saoud, J., Staner, C., Noel, N., Luthringer, E., Werner, S., & Luthringer, R. (2017). Efficacy and safety of MIN-101: a 12-week randomized, double- blind, placebo-controlled trial of a new drug in development for the treatment of negative symptoms in schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 174(12), 1195-1202.

Eccleston, D., Fairbairn, A. F., Hassanyeh, F., McClelland, H. A., & Stephens, D. A. (1985). The effect of propranolol and thioridazine on positive and negative symptoms of schizophrenia. The British Journal of Psychiatry, 147(6), 623-630.

Fornaro, M., Caiazza, C., Billeci, M., Berk, M., Marx, W., Balanzá-Martinez, V. & Solmi, M. (2025). Nutraceuticals and phytoceuticals in the treatment of schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis “Nutra NMA SCZ”. Molecular Psychiatry, 30(1), 168-187.

Howes OD, McCutcheon R, Agid O, de Bartolomeis A, van Beveren NJM, Birnbaum. M., et al. Treatment-resistant schizophrenia: Treatment response and resistance in psychosis (TRRIP) workinggroup consensus guidelines on diagnosis and terminology. Am J Psychiatry. 2017.174.216–229. 

Jauhar S, Veronese M, Nour MM, Rogdaki M, Hathway P, Turkheimer FE, et al. Determinants of treatment response in first-episode psychosis: an 18F-DOPA PET study. Mol Psychiatry. 2019.24.1502–1512.

Jungerman, T., Rabinowitz, D., & Klein, E. (1999). Deprenyl augmentation for treating negative symptoms of schizophrenia: a double- blind, controlled study. Journal of clinical psychopharmacology, 19(6), 522-525.

Kehr, J., Yoshitake, T., Ichinose, F., Yoshitake, S., Kiss, B., Gyertyán, I., & Adham, N. (2018). Effects of cariprazine on extracellular levels of glutamate, GABA, dopamine, noradrenaline and serotonin in the medial prefrontal cortex in the rat phencyclidine model of schizophrenia studied by microdialysis and simultaneous recordings of locomotor activity. Psychopharmacology, 235, 1593-1607.

Krause M, Zhu Y, Huhn M, Schneider-Thoma J, Bighelli I, Chaimani A, et al. Efficacy, acceptability, and tolerability of antipsychotics in children and adolescents with schizophrenia: A network meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol. 2018.28.659–674.

McQueen G, Sendt K-V, Gillespie A, Avila A, Lally J, Vallianatou K, et al. Changes in brain glutamate on switching to clozapine in treatment-resistant schizophrenia. Schizophr Bull. 2021.47.662–671

Ménézo Y.J., Hazout A., Panteix G., Robert F., Rollet J., Cohen-Bacrie P., Chapuis F., Clément P., Benkhalifa M. Antioxidants to reduce sperm DNA fragmentation: An unexpected adverse effect. Reprod. Biomed. Online. 2007.14.418–421

Mulè, S., Ferrari, S., Rosso, G., Galla, R., Battaglia, S., Curti, V. & Uberti, F. (2024). The Combined Effect of Green Tea, Saffron, Resveratrol, and Citicoline against Neurodegeneration Induced by Oxidative Stress in an In Vitro Model of Cognitive Decline. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2024(1), 7465045.

Perrault, G. H., Depoortere, R., Morel, E., Sanger, D. J., & Scatton, B. (1997). Psychopharmacological profile of amisulpride: an antipsychotic drug with presynaptic D2/D3dopamine receptor antagonist activity. and limbic selectivity. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 280(1), 73-82.

Pillinger, T., Rogdaki, M., McCutcheon, R. A., Hathway, P., Egerton, A., & Howes, O. D. (2019). Altered glutamatergic response and functional connectivity in treatment resistant schizophrenia: the effect of riluzole and therapeutic implications. Psychopharmacology, 236, 1985-1997.

Potkin SG, Kane JM, Correll CU, Lindenmayer J-P, Agid O, Marder SR, et al. The neurobiology of treatment-resistant schizophrenia: paths to antipsychotic resistance and a roadmap for future research. NPJ Schizophr. 2020.6:1

Rezaei, F., Mohammad-Karimi, M., Seddighi, S., Modabbernia, A., Ashrafi, M., Salehi, B. & Akhondzadeh, S. (2013). Memantine add-on to risperidone for treatment of negative symptoms in patients with stable schizophrenia: randomized, double- blind, placebo-controlled study. Journal of clinical psychopharmacology, 33(3), 336-342.

Siskind D, Honer WG, Clark S, Correll CU, Hasan A, Howes O, et al. Consensus statement on the use of clozapine during the COVID-19 pandemic. J Psychiatry Neurosci JPN. 2020.45.222–223.

Siskind D, Sharma M, Pawar M, Pearson E, Wagner E, Warren N, et al. Clozapine levels as a predictor for therapeutic response: a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2021.144:422–432.

Speller, J. C., Barnes, T. R., Curson, D. A., Pantelis, C., & Alberts, J. L. (1997). One-year, low-dose neuroleptic study of in-patients with chronic schizophrenia characterised by persistent negative symptoms: Amisulpride v. haloperidol. The British Journal of Psychiatry, 171(6), 564-568.

Stokes I, Griffiths SL, Jones R, Everard L, Jones PB, Fowler D, et al. Prevalence of treatment resistance and clozapine use in early intervention services. BJ. Psych Open. 2020.6e107.

Girgis R.R., Xu X., Miyake N., Easwaramoorthy B., Gunn R.N., A Rabiner E., Abi-Dargham A., Slifstein M. In Vivo Binding of Antipsychotics to D3 and D2 Receptors: A PET Study in Baboons with [11C]-(+)-PHNO. Neuropsychopharmacology. 2010; 36: 887–895.

Howes O.D., McCutcheon R., Agid O., De Bartolomeis A., Van Beveren N.J., Birnbaum M.L., Bloomfield M., Bressan R.A., Buchanan R.W., Carpenter W.T., et al. Treatment-Resistant Schizophrenia: Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group Consensus Guidelines on Diagnosis and Terminology. Am. J. Psychiatry. 2017; 174: 216–229

Huxley P, Krayer A, Poole R, Prendergast L, Aryal S, Warner R (2021) Schizophrenia outcomes in the 21st century: a systematic review. Brain Behav 11:e02172

Kane JM, Agid O, Baldwin ML, Howes O, Lindenmayer JP, Marder S, Olfson M, Potkin SG, Correll CU (2019) Clinical guidance on the identification and management of treatment-resistant schizophrenia. J Clin Psychiatry 80:18com12123.

Zhuang Y., Xu P., Mao C., Wang L., Krumm B., Zhou X.E., Huang S., Liu H., Cheng X., Huang X.-P., et al. Structural insights into the human D1 and D2 dopamine receptor signaling complexes. Cell. 2021; 184:931–942.e18.