Большинство пациентов проходят через продромальный период до дебюта и манифестации шизофрении . До того, как появятся развернутые психотические симптомы, больные демонстрируют слабо выраженные изменения в когнитивной сфере и поведении. Антипсихотические препараты, однако, еще не были одобрены для таких групп риска возникновения шизофрении , главным образом потому, что длительное воздействие антипсихотических препаратов было связано с различными побочными эффектами, такими как увеличение веса, метаболический синдром и гиперлипидемия. Антипсихотики первого поколения, которые блокируют большинство дофаминовых рецепторов D2 в покрышке ( путамен ) , в основном оказывают влияние на позитивные симптомы и вызывают многочисленные, порой невыносимые побочные эффекты, такие как паркинсонизм (включая тремор, ригидность, брадикинезию), акатизию, дистонию, и пролактинемию. Побочные эффекты антипсихотических препаратов второго поколения, включая ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемию, метаболический синдром и даже внезапную смерть из-за проблем с сердцем, ограничивают их клиническое применение. Значительная часть пациентов с шизофренией отказывается или не может переносить антипсихотики из-за плохой реакции и / или побочных эффектов .На сегодняшний день не существует утвержденных лекарств медицинским сообществом для терапии продромальной шизофрении.
Блокаторы рецепторов глутамата
В дополнение к дофаминергической нейротрансмиссии глутаматергическая нейротрансмиссия в последнее время привлекает все больше внимания как причина основного дефицита при шизофрении. Глутамат имеет два основных семейства рецепторов: (1) ионотропные рецепторы, состоящие из N-метил-D-аспартата (NMDA), α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) и подтипов каинатных рецепторов и и (2) метаботропные рецепторы (mGluR), которые являются рецепторами, связанными с G-белком. В то время как глутаматергические "выбросы", по-видимому, широко распространены в кортиколимбической системе, прекращение подавления глутаматергического выброса из субикулюма в область вентрального сегмента приводит к гипердофаминергическому состоянию при лечении антагонистами рецептора NMDA (NMDAR).
NMDAR - гетеромерный ионный канал, образованный из ряда субъединиц (NR1, NR2ANR2D, NR3A и NR3B), играет важную роль в нейрокогниции. Антагонисты NMDAR, такие как фенциклидин (PCP) и кетамин, вызывают психоз, который больше напоминает шизофрению, чем агонист амфетамина / дофамина. Первый вызывает не только позитивные симптомы, но также негативные симптомы и когнитивные нарушения, связанные с шизофренией. Более того, ингибиторы транспортера глицина могут обратить эффекты, вызванные кетамином. Снижение плотности NMDAR было обнаружено в посмертной ткани у пациентов с шизофренией. Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что дисфункция NMDAR может быть основным дефицитом при шизофрении. Модуляция NMDAR была предложена в качестве возможной терапии шизофрении, в том числе его продрома.
В то время как некоторые глутаматергические синапсы имеют только рецепторы AMPA (AMPAR) или только NMDAR, большинство имеют оба рецептора. Модуляторы NMDAR могут регулировать не только NMDAR, но и AMPAR. Подобно NMDAR, AMPAR модулируют быструю передачу глутамата, ремоделирование нейронных цепей и когнитивные функции более высокого порядка, такие как обучение и память; и нарушения AMPAR способствуют дисфункции при заболеваниях головного мозга, таких как шизофрения. Субъединицы AMPAR (GluR1-4) собираются с образованием комплексов AMPAR в просвете эндоплазматического ретикулума. Недавно была предложена гипотеза дисфункции AMPAR, объясняющая аномалии нейротрансмиссии глутамата, связанные с патогенезом шизофрении. Было показано, что топирамат, противоэпилептическое лекарственное средство с активностью антагониста AMPAR, улучшает течение шизофрении в качестве дополнительной терапии; однако его эффективность может происходить посредством нейротрансмиссии ГАМК, поскольку антагонизм AMPAR проявляется только в высоких концентрациях. Благоприятное влияние CX516 и миноциклина на когнитивные домены оказалось незначительным при строгом статистическом анализе. Более новые модуляторы AMPAR, такие как UoS12258, которые могут обладать предиктивными свойствами, заслуживают дальнейшего изучения . Исследования каинатных рецепторов (KAR) столкнулись с трудностями из-за отсутствия специфических активаторов или блокаторов для рецепторов. Во-первых, kainate также может активировать AMPAR. Во-вторых, AMPA также активирует много KAR.
MGluR, состоящие из восьми подтипов, обеспечивают широкий спектр мишеней для модуляции функции NMDAR, а также высвобождения глутамата. Доклинические исследования показали, что активация mGluR2 / 3 подавляет избыточное высвобождение дофамина, вызванное лечением антагонистами NMDAR. Клинические испытания показали, что агонист mGluR2 / 3, который подавляет дезингибированное высвобождение глутамата, проявляет антипсихотические свойства. Также были достигнуты успехи в открытии высокоселективных позитивных аллостерических модуляторов (PAM) mGluR2 и mGluR5 для лечения шизофрении. PAMs mGluR5 противодействуют аберрантной активности нейронов, генерируемой антагонистами NMDAR в префронтальной коре. В последнее время более селективные по подтипу аллостерические модуляторы для различных mGluR внушают надежду на лучшее или альтернативное лечение (определенной подгруппы больных ) шизофрении.
Окислительный стресс
Современные данные подтверждают, что повышенное клеточное повреждение макромолекул, вызванное окислительным стрессом, может играть роль при шизофрении, и у пациентов с шизофренией наблюдаются аномальные антиоксидантные защитные реакции, которые наблюдаются в их периферической крови , CSF и посмертных тканях головного мозга. Данные генетических исследований также свидетельствуют о том, что у пациентов с шизофренией может быть снижена способность обеспечивать адекватную антиоксидантную защиту. Неспособность антиоксидантной защиты защитить от образования свободных радикалов повреждает клеточные мембраны, влияет на нейротрансмиссию и, в конечном итоге, приводит к фенотипам шизофрении. Основные свободные радикалы включают пероксид водорода, гидроксильный радикал, оксид азота (NO) и супероксидный радикал. На стадии ограничения скорости пуринового катаболизма ксантиноксидаза катализирует превращение ксантина в мочевую кислоту - важный антиоксидант, и генерирует супероксидные радикалы. Супероксиддисмутаза катализирует превращение супероксидных радикалов в перекись водорода. Как каталаза, так и глутатионпероксидаза превращают перекись водорода в воду и кислород. Восстановленный глутатион окисляется глутатионпероксидазой до окисленного глутатиона. Глутатионпероксидаза также превращает нитрат (побочный продукт радикалов NO) в нитрит. Нитрит часто используется в качестве маркера активности NO. Гидроксильные радикалы, образующиеся как из перекиси водорода, так и из NO, способствуют апоптозу, повреждению ДНК, карбонилированию белка и перекисному окислению липидов. Витамин Е, который также действует как антиоксидант, может ингибировать перекисное окисление липидов. Реакционноспособные к тиобарбитуровой кислоте вещества (TBARS) и малоновый диальдегид (MDA) являются важными конечными продуктами перекисного окисления липидов.
Клинические испытания также подтверждают связь между окислительным стрессом и шизофренией. Лечение антиоксидантом N-ацетилцистеином значительно уменьшило психопатологическую симптоматику шизофрении. Тем не менее, N-ацетилцистеин может не представлять собой оптимальную антиоксидантную терапию, так как его основной способ действия, поставка повышенного цистеина для биосинтеза глутатиона, имеет ограниченную помощь, если только мозг не может использовать его для производства, рециркуляции и утилизации глутатиона. Другое важное исследование также показало, что добавки с рыбьим жиром значительно снижали прогрессирование психоза в первом эпизоде у субъектов с продромальными симптомами. Тем не менее, многие участники исследования также имели тяжелые депрессивные симптомы, затрудняющие заключение исследования. Так или иначе, эти результаты предполагают, что уровни окислительного стресса могут быть биомаркером риска шизофрении и отслеживание реакции на дополнительное антиоксидантное лечение.
Молекулярные, генетические и патологические данные свидетельствуют о том, что не только окислительный стресс, но и гипофункция NMDAR способствуют патогенезу шизофрении. В настоящее время полученные данные свидетельствуют о том, что эти факторы являются механистически взаимозависимыми и способствуют распространенной патологического процесса , связанного с шизофренией. Существует явное сходство между влиянием гипофункции развития NMDAR и окислительного стресса на взрослого грызуна: оба процесса вызывают похожие поведенческие и когнитивные нарушения. Появляется все больше свидетельств того, что гипофункция NMDAR и окислительный стресс могут быть взаимно связаны. NMDAR регулируется окислительно-восстановительным состоянием: и GRIN1, и GRIN2A имеют пары чувствительных к реакции восстановления-окисления (окислительно-восстановительных) остатков цистеина, образование дисульфидных связей которых уменьшает токи NMDAR, в то время как перекрывающаяся группа остатков цистеина подвержена ингибирующему S- нитрозилирование, которое способствует образованию дисульфидных связей.
Недавно было показано, что изменения внутриклеточного окислительно-восстановительного статуса также могут модулировать активность NMDAR таким образом, который имеет отношение к возрастному когнитивному снижению . Связанные с возрастом сдвиги внутриклеточного окислительно-восстановительного состояния в проокисляющую среду связаны и с пониженной активностью NMDAR посредством окислительно-восстановительной регуляции кальций / кальмодулин-зависимой протеинкиназы типа II (CaMKII) и могут быть сохранены внутриклеточным глутатионом. Вопрос о том, что может ли связанная с NMDAR дисфункция влиять на модуляцию окислительного стресса и может ли модуляция окислительного стресса изменять нейротрансмиссию, связанную с NMDAR, также заслуживают дальнейших исследований.
Лимфоциты
Предполагается, что лимфоциты являются нейронным зондом, поскольку многочисленные исследования показали сходство между экспрессией рецепторов и механизмами процессов трансдукции клеток нервной системы (например, нейронов и глии) и лимфоцитов. РНК, полученная из крови, стала удобной альтернативой традиционной РНК, полученной из биопсии ткани. Сообщалось о нескольких потенциальных маркерах. Hashimoto и соавторы сообщили, что сывороточные уровни D-серина были ниже у пациентов с шизофренией, чем у здоровых людей . Кроме того, экспрессия аполипопротеина D была повышена в плазме и мозге людей с шизофренией. S100B является кальций-связывающим белком, продуцируемым астроглиальными клетками. Также сообщалось, что у пациентов с шизофренией, по сравнению со здоровыми субъектами, более высокие уровни мРНК DRD3 и более низкие уровни белка AKT1 в периферических лимфоцитах. Уровни мРНК адреномедуллина в линиях лимфобластоидных клеток у пациентов с шизофренией у мужчин были выше, чем в контрольной группе. . С помощью метода микроматрицы было предположено, что шесть генов являются биомаркерами шизофрении. Другое исследование показало, что экспрессия мРНК восьми биомаркеров может быть полезной для дифференциальной диагностике между шизофренией, биполярным расстройством и здоровыми людьми.
G72
Исследователи обнаружили, что уровень белка G72 (активатор D-аминокислотной оксидазы, DAOA) в плазме был намного выше у пациентов с шизофренией, чем у здоровых контрольных субъектов. G72, действующий как активатор D-аминокислотной оксидазы (DAAO) (DAOA), существует исключительно у 4 приматов, включая человека. Исследование предполагает, что периферическая концентрация G72 может быть характерной для шизофрении. Результаты были воспроизведены независимо разными исследователями. G72 - огромный белок. Его самый длинный белок называется LG72 и состоит из 153 аминокислот
Добавить комментарий