Серотонин (5-HT) представляет собой биогенный моноамин, играющий сложную роль в регуляции цикла сна-бодрствования, аппетита, боли, температуры тела, рвоты, когнитивных, перцептивных и аффективных функций. Участие 5HT в галлюцинациях было впервые установлено в клинических экспериментах с психоделиками (агонистами 5HT2A, такими как псилоцибин и диэтиламид лизергиновой кислоты), которые связаны с усилением или изменением сенсорных переживаний, включая зрительные и слуховые галлюцинации. Последующие исследования показали заметную роль 5НТ в ранней сенсорной обработке, опосредованной серотонинергической иннервацией первичной сенсорной коры и подкорковых структур (включая миндалевидное тело и таламус), которые модулируют ответы нейронов на сенсорные стимулы. Антипсихотический потенциал серотонинергических агентов вызывает давний интерес, поскольку было обнаружено, что клозапин, чье многоцелевое действие включает рецепторы 5HT1A, 5HT2A/C и 5HT3, был эффективен в уменьшении психотических симптомов у пациентов с резистентной к лечению шизофренией. Исследования в этой области в основном были направлены на шизофрению, но в последнее время акцент сместился на психозы в контексте нейродегенерации, чему способствовали базовые испытания парциального обратного агониста рецепторов 5HT2A пимавансерина, которые показали скромные преимущества в лечении болезни Паркинсона (PD).
Существует несколько потенциальных серотонинергических агентов, представляющих интерес, в том числе антагонист рецепторов 5HT3 ондансетрон, который лицензирован для использования в качестве противорвотного средства и проходит оценку в фазе II исследования ондансетрона как средства лечения галлюцинаций Паркинсона (TOP HAT). Рецепторы 5HT3 представляют собой катионселективные ионные каналы, тесно связанные с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, и в высокой степени экспрессируются в мезокортиколимбических областях, которые участвуют в обработке сенсорной информации и определяют контекст и значимость сенсорных входов. В отличие от других подтипов 5HT-рецепторов, действие которых связано с G-белком, 5HT3-рецепторы опосредуют быструю синаптическую нейротрансмиссию и модулируют высвобождение множества нейротрансмиттеров (дофамина, субстанции Р, гамма-аминомасляной кислоты -ГАМК и ацетилхолина) посредством их экспрессии на пре- синаптические окончания несеротонинергических нейронов и постсинаптические ГАМКергические интернейроны. Хотя нет доказательств прямого участия 5НТ3-рецепторов в галлюцинациях, доклинические исследования показали антипсихотические и прокогнитивные эффекты антагониста 5НТ3-рецепторов ондансетрона на животных моделях, которые имеют отношение к психозу у людей. Ондансетрон ослаблял вызванное амфетамином высвобождение дофамина в мезокортиколимбических областях, не вызывая паркинсонизма ; и обращал вспять нарушения в сенсорных воротах и визуальной обработке у мышей DBA/2, моделирующих истощение α7-никотиновых холинергических рецепторов, за счет увеличения высвобождения ацетилхолина в гиппокампе. Последние результаты распространяются на антагонист 5HT3 второго поколения трописетрон - селективный антагонист 5НТ3 с дополнительной активностью частичного агониста α7-никотиновых рецепторов . Демонстрация in vitro того, что многие антидепрессанты и нейролептики функционально противодействуют 5НТ3-рецепторам неконкурентным образом, ингибируя 5НТ-индуцированный приток ионов, и что клозапин и оланзапин оказывают прямое антагонистическое действие на 5НТ3-рецепторы, предоставила дополнительные косвенные доказательства вовлечения 5НТ3-рецепторов.
Ондансетрон является селективным антагонистом рецепторов серотонина (5HT3), который находится на стадии изучения в качестве дополнительного лечения шизофрении и нового лечения галлюцинаций при болезни Паркинсона. Ондансетрон устраняет нарушения сенсорного контроля и улучшает зрительно-перцептивную обработку в животных моделях психоза, но неясно, в какой степени доклинические результаты были воспроизведены у людей. В исследованиях было показано, что ондансетрон и трописетрон (антагонист 5НТ3 и частичный агонист α7-никотиновых рецепторов) улучшали сенсорную активность у пациентов с шизофренией. Трописетрон также улучшал устойчивое зрительное внимание у некурящих пациентов. Были противоречивые данные о влиянии антагонистов 5НТ3 на другие показатели сенсорной обработки, но интерпретация была ограничена небольшим количеством исследований, методологической неоднородностью и потенциальными искажающими эффектами сопутствующего лечения у пациентов. Клинические данные, подтверждающие потенциальную эффективность ондансетрона при лечении галлюциноза Паркинсона, были получены в начале 1990-х годов в серии случаев 7 стационарных пациентов (5 мужчин в возрасте 64–78 лет), все из которых ответили на терапию ондансетроном в дозе 12–20 мг/сут без побочных эффектов. эффектов и с полным исчезновением симптомов у 4 пациентов. В открытое исследование, проведенное той же исследовательской группой, были включены 16 пациентов (11 мужчин в возрасте 64–68 лет) с болезнью Паркинсона и тяжелыми стойкими зрительными галлюцинациями, которым титровали дозу ондансетрона с 4–8 мг/сут до оптимальной (средняя 16 мг/день, диапазон 12-24 мг/день) и оценивается через 4-8 недель лечения. Отмечались заметные улучшения зрительных галлюцинаций (полное исчезновение симптомов в 14 случаях) и связанных с ними бредов (частичный или полный ответ в 8 из 9 случаев) без ухудшения двигательных симптомов или когнитивных функций и улучшения общего функционирования. Хотя препарат использовался некоторыми клиницистами без лицензии, это направление развития не использовалось производителем, а ранее высокая стоимость ондансетрона препятствовала дальнейшим независимым исследованиям. После выхода из патента в 2006 году ондансетрон оценивался в исследованиях фазы II в качестве дополнительного лечения для пациентов с шизофренией, которые были либо рефрактерны к лечению, либо симптоматически стабильны на антипсихотических препаратах. Эти исследования продемонстрировали эффективность в лечении как негативных, так и когнитивных симптомов, в том числе некоторые доказательства улучшения обработки зрительной информации , и препарат проходит фазу II оценки в испытании ондансетрона в качестве лечения галлюцинаций Паркинсона (Hallucinations). TOP HAT).
Наблюдение за тем, что ондансетрон и другие антагонисты 5НТ3 (трописетрон, гранисетрон, доласетрон) улучшают способность фильтровать (запирать) нерелевантные стимулы и улучшать обработку зрительной информации в моделях на животных, имеет потенциальное терапевтическое значение, поскольку дефицит сенсорного контроля является надежным нейрофизиологическим маркером психоза. Наблюдалось очень значительное снижение соотношения S2/S1 после приема ондансетрона, которое достигало максимума через два часа после лечения, время пиковой концентрации в плазме (соотношение ондансетрона 41,4%; среднее значение для плацебо = 80,2%).
Трописетрон оценивали в четырех исследованиях . Первое исследование было описано как доказательство принципа, цель которого заключалась в изучении эффектов однократной дозы 10 мг трописетрона на дефицит чувствительности у 22 пациентов с шизофренией, симптоматика которых была стабильной при приеме ряда нейролептиков, и у 15 пациентов с шизофренией. здоровые добровольцы. Наблюдалось значительное улучшение сенсорного гейтирования, но только у некурящих пациентов. Авторы предположили, что в будущих исследованиях должны принимать участие только некурящие, чтобы избежать потенциальных смешанных эффектов длительного воздействия никотина на α7-никотиновые рецепторы. В трех последующих исследованиях использовали плацебо-контролируемые дизайны для оценки влияния трописетрона на пациентов, которые были стабильны при приеме рисперидона (2–6 мг в день), который был выбран, поскольку он не воздействует на α7-никотиновые или 5НТ3-рецепторы. Исследования различались по количеству групп лечения, вводимым дозам, продолжительности лечения и включению или исключению курильщиков. Одно исследование , качество которого было оценено как высокое, сравнивали трописетрон в дозе 10 мг/сут с плацебо в течение 8 недель у 40 пациентов (20 в группе; 5 курильщиков в группе плацебо и 6 в группе трописетрона) и обнаружили реверсию дефицита ворот P50 в группе трописетрона, но не в групе плацебо, которая была ограничена некурящими. Трописетрон также превосходил плацебо в улучшении точности выполнения задачи быстрой обработки визуальной информации (RVP) зрительного устойчивого внимания , но только у некурящих. Достоверной корреляции между степенью изменения соотношения S2/S1 и показателями RVP не было, что авторы связывали с небольшим размером выборки.
Предыдущие мета-анализы антагонистов 5НТ3 сообщали об эффективности ондансетрона в качестве дополнительного лечения негативных симптомов и общей психопатологии у пациентов с хронической стабильной шизофренией . Наиболее последовательное открытие заключалось в том, что ондансетрон и трописетрон превосходили плацебо в устранении нарушений супрессии P50 у пациентов с шизофренией при введении в качестве дополнения к существующим лекарствам. Этот эффект наблюдался после однократного приема ондансетрона, а также после однократного приема в стационарном режиме трописетрона. Трописетрон также улучшил устойчивое зрительное внимание в одном исследовании. Имелись противоречивые данные о влиянии ондансетрона на другие тесты зрительно-перцептивной обработки у пациентов с шизофренией, а также не было доказательств того, что ондансетрон или гранисетрон улучшали показатели зрительно-перцептивных функций у здоровых участников. Несмотря на эти ограничения, имелись последовательные и надежные доказательства того, что антагонисты 5HT3 усиливают сенсорную обработку у людей, особенно при оценке с использованием нейрофизиологических маркеров. Нарушение сенсорных ворот отражает сниженную способность фильтровать ненужную информацию и считается надежным нейрофизиологическим маркером психоза при шизофрении и биполярном расстройстве
Добавить комментарий