Введение
Последние результаты доклинических и клинических исследований позволяют предположить, что активация системы окситоцина (ОТ) может оказывать терапевтическое воздействие на все три домена ( позитивная, негативная симптоматика и нейрокогнитивный дефицит) симптомов шизофрении ( SCZ) . Окситоцин представляет собой нонапептид, высвобождаемый из гипоталамуса, наиболее известный своим действием на сокращение матки и лактацию. Что касается его потенциальных терапевтических эффектов при SCZ, OT проявляет нейротрансмиттерную активность в головном мозге и в последнее время стал тесно связан с позитивной регуляцией принадлежности и социального познания, в дополнение к его роли в обучении и памяти, а также при стрессе.
Окситоцин - нейротрансмиттер и нейрогормон
В мозге млекопитающих ОТ также является нейрогормоном и нейротрансмиттером. Он структурно очень похож на родственный ему пептид вазопрессин, отличаясь у человека всего двумя аминокислотами. ОТ синтезируется в отдельных нейронах в паравентрикулярных и супраоптических ядрах гипоталамуса и высвобождается в портальную циркуляцию через гипоталамо-нейрогипофизарные волокна, оканчивающиеся в задней доле гипофиза, и в определенные области мозга, такие как прилежащее ядро и миндалина через аксональные нейроны. В дополнение к его связыванию и последующему действию через окситоциновый рецептор (OXTR), OT также имеет более низкую, но функционально значимую аффинность к рецепторам вазопрессина, включая рецептор AVP-1A (V1A) (AVPR, наиболее распространенный в головном мозге) и рецепторы AVP1B. На самом деле, связывание OT с AVP1AR может вносить вклад в соответствующие эффекты OT на ЦНС. В дополнение к своему хорошо известному действию в качестве нейрогормона, OT также действует как пептидный нейротрансмиттер в головном мозге. Однако механизмы его центрального действия несколько отличаются от механизмов классических нейротрансмиттеров. Например, в отличие от классических нейротрансмиттеров, ОТ оказывает свое действие как за счет высвобождения из аксонов из парвоцеллюлярных нейронов в паравентрикулярном ядре гипоталамуса в определенные области мозга, так и за счет высвобождения соматодендритов в спинномозговую жидкость и последующей диффузии (эффекты объема) в головном мозге. Нейропептиды, такие как ОТ, в отличие от нейротрансмиттеров, не имеют системы обратного захвата и могут оказывать различные эффекты посредством ближней диффузии в ЦСЖ и внеклеточной жидкости. Рецепторы ОТ были локализованы в нескольких областях, связанных с SCZ, включая субрегионы базальных ганглиев, центральное ядро миндалины, черную субстанцию и латеральное септальное ядро. Сходящиеся данные свидетельствуют о том, что ОТ взаимодействует с несколькими системами нейротрансмиттеров в головном мозге, включая дофамин, глутамат и серотонин.
Первоначально потенциальная роль ОТ в облегчении положительных симптомов SCZ была подтверждена сходящимися доклиническими данными о том, что ОТ может противодействовать центральной гипердофаминергии и гипоглутаматергии. В последующих исследованиях на здоровых субъектах введение однократной интраназальной дозы ( IN) ОТ повышало доверие здоровых субъектов к незнакомым людям. Совсем недавно было опубликовано несколько небольших клинических испытаний, предназначенных в первую очередь для изучения потенциала IN OT в отношении уменьшения симптомов SCZ. Тем не менее, каждое из этих исследований изучало IN ОТ как дополнение к стандартным антипсихотикам или немедикаментозным методам лечения, направленным на улучшение социального поведения. Таким образом, подход золотого стандарта к оценке эффективности предполагаемого лекарственного средства, рандомизированное контролируемое клиническое исследование монотерапии, еще предстоит провести, что ограничивает возможности специалистов в области точного определения присущих ОТ терапевтических свойств для SCZ.
На сегодняшний день опубликовано четыре небольших клинических испытания, предназначенных в первую очередь для изучения потенциала IN ОТ в качестве дополнительного препарата к стабильным дозам антипсихотиков для дальнейшего ослабления психоза при SCZ. В начальном клиническом исследовании Feifel et al. провели клиническое исследование терапевтического потенциала ОТ с использованием рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования. Введение OT два раза в день пациентам с SCZ в течение трех недель значительно снижало положительные подшкалы по шкале положительных и отрицательных симптомов (PANSS). Клиническая значимость их результатов была продемонстрирована значительным улучшением показателей общего клинического впечатления (CGI). Кроме того, ОТ улучшила обучение (Калифорнийский тест на вербальное обучение), но не рабочую память (последовательность букв и цифр) после 3 недель лечения. Напротив, Michalopoulou et al. (2015) недавно сообщили, что однократная доза ОТ улучшила «исполнительный» компонент рабочей памяти у пациентов с SCZ.
Окситоцин и симптомы шизофрении
Доказательства обратной зависимости между уровнями OT в плазме (pOT) и тяжестью симптомов позволяют предположить, что OT может способствовать этиологии SCZ. Например, низкие уровни pOT были связаны с более тяжелыми симптомами во всех трех доменах SCZ, хотя эти результаты были наиболее последовательными для негативных симптомов и когнитивного дефицита. Однако не совсем ясно, является ли эта связь причинно-следственной, следствием заболевания или реакцией на лечение антипсихотиками. Кроме того, существуют разногласия относительно отношения периферического ОТ к ОТ в ЦНС. Некоторые отчеты не поддерживают концентрации OT CSF в связи с уровнями pOT, что ставит под сомнение потенциальную связь уровней периферических OT с интересующим поведением. Особый интерес представляют Quintana et al. приводят доказательства того, что активация рецепторов ОТ в сердце периферическим ОТ может смягчить влияние интраназального ОТ на социальное поведение.
Окситоцин и продуктивная симптоматика
Что касается позитивных симптомов, то было всего несколько сообщений, и результаты не были полностью последовательными. Например, пациентки женского пола с менее выраженными положительными симптомами и общей патологией также имели более высокие уровни pOT . Напротив, та же группа недавно сообщила, что более тяжелые позитивные симптомы были связаны с более высоким pOT.
Окситоцин и негативная симптоматика
В отличие от позитивных симптомов, во многих исследованиях изучалась взаимосвязь между тяжестью негативных симптомов и уровнями pOT, и они постоянно обнаруживали обратную связь между тяжестью негативных симптомов и уровнями pOT и OT в спинномозговой жидкости. Исследователи сообщали, что более тяжелые негативные симптомы были связаны с более низкими уровнями pOT и более низкими уровнями OT CSF соответственно. В более позднем исследовании Strauss et al. обнаружили, что тяжесть асоциальности у пациентов с SCZ можно предсказать по более низким уровням pOT. В соответствии с этими выводами Keri et al. сообщили, что сглаженный аффект и социальная изоляция могут быть связаны со снижением уровня ОТ, связанного с доверием, при SCZ. Несколько генетических исследований подтвердили, что система ОТ может способствовать негативным симптомам SCZ.
Окситоцин и когнитивный дефицит
Что касается когнитивной сферы , более высокие уровни pOT были связаны с улучшенным социальным познанием, включая более просоциальное поведение у мужчин и женщин , превосходное распознавание эмоций , восприятие лиц как более счастливых женщинами SCZ и контрольной группой. Также в соответствии с ролью эндогенного ОТ в социальном познании, более высокие уровни рОТ у пациентов с SCZ были связаны с большим избеганием сердитых лиц в задаче «Подход-избегание» , лучшим распознаванием эмоций в контроле и SCZ (только у женщин) и более точное кодирование социально значимой информации.
Добавить комментарий