Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ) (СИОЗС, SSRI ) являются наиболее широко используемыми антидепрессантами для лечения симптомов и клинических особенностей большого депрессивного расстройства ( MDD) , но, по оценкам специалистов , 30–40% пациентов с MDD не реагируют на SSRI. Кроме того, лежащие в основе механизмы устойчивости к антидепрессантам из группы СИОЗС и сам патагенез большого депрессивного расстройства в значительной степени неизвестны.
Крупномасштабные исследования в рамках ассоциации всего генома человека (GWAS) позволили выявить ряд связанных с заболеванием вариантов наследственных полигенных расстройств, таких как шизофрения (SCZD) , но такой подход оказался сложным и по сути неприемлемым для депрессивного расстройства. Мета-анализ нескольких исследований GWAS, сравнивающих более 130 000 случаев MDD с контрольной группой, выявил ключевые локусы риска и MDD-ассоциированные генные наборы ( панели) , которые перекрывались с аутизмом и локусами риска шизофрении и биполярного аффективного расстройства. Генетические маркеры также коррелировали с такими переменными, как низкий уровень образования и более высокий индекс массы тела. Создается впечатление, что большое депрессивное расстройство ( рекуррентная депрессия ) , по крайней мере, согласно современному уровню знаний , может быть не биологически отличным явлением, а скорее совокупностью множественных негативных результатов, возникающих в результате сложного взаимодействия между биологическими факторами и факторами окружающей среды.
Расслоение пациентов на основе биологических фенотипов, например экстремальной фармакологической чувствительности, предлагает подход для изучения подгруппы пациентов и выявления связанных с лечением или резистентностью фенотипов.
Технология индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSCs) предоставляет уникальную возможность для генерации нервных клеток из подгрупп пациентов психиатров , что позволяет изучать клеточные и молекулярные аспекты нейротрансмиссии в масштабе, который ранее был невозможен. В нескольких исследованиях с использованием нейронов, полученных от пациентов, были обнаружены эндофенотипы и, в некоторых случаях, связанные с генами клеточные фенотипы, такие как пролиферация клеток-предшественников, морфологическое созревание, синаптическая связь и активность нейронов. Шизофрения стала одним из первых психиатрических расстройств, которые были изучены с использованием iPSCs пациентов, где было обнаружено, что идиопатические нейроны, полученные от пациентов, демонстрируют снижение нейрональной связности, плотности цитоскелета ( оси) и синапсов in vitro. Учитывая сильное влияние дофаминергической дисрегуляции на патогенез шизофрении, одно исследование обнаружило задержку созревания, снижение высвобождения дофамина и митохондриальную дисфункцию у дофаминергических нейронов, полученных из iPSC пациента. В отношении биполярного расстройства исследование с использованием стволовых клеток от двух братьев и сестер с биполярным аффективным расстройством по сравнению с нейротипическими родителями в качестве контролей выявило дефекты в нейрональной дифференцировке, а также в дифференциальной экспрессии генов, участвующих в связывании кальция, нейрональной дифференцировке и клеточных фенотипах.
Добавить комментарий