Лечение триптофаном зависимостей

Терминология 

Как врачи определяют зависимость от психоактивных веществ и ее биологический компонент? 

Наркомания определяется как компульсивное рецидивирующее расстройство, которое оказывает разрушительное воздействие на организм человека и его поведение, способность контролировать влечение к наркотиков и их использование, несмотря на неблагоприятные последствия. Биологически зависимость от психоактивных веществ проявляется изменением толерантности и абстинентным синдромом ("синдром лишения").

Что означает термин "триптофан"?

Триптофан - незаменимая аминокислота, играющая важную роль в нескольких биологических процессах, включая регуляцию настроения и поведения.  Триптофан является предшественником индолиламинсеротонина, который влияет на расстройства аффективной сферы.   

Метаболизм триптофана

Предшественников каких молекул является триптофан? 

Триптофан является предшественником метаболитов серотонина, мелатонина и кинуренина.

Какие ферменты принимают участие в метаболизме триптофана?

 Большая часть ежедневно потребляемого триптофана окисляется по пути кинуренина, в то время как остальная часть распадается по путям серотонина (Engin, A., & Engin, A., 2015). Триптофан метаболизируется в серотонин и мелатонин посредством образования 5-гидрокситриптофана, включающего периферическую триптофангидроксилазу 1 (hpTrpH1) или нейронную триптофангидроксилазу 2 (hnTrpH2), в зависимости от того, происходит ли метаболизм в периферических энтерохроматических клетках или нейронов центральной нервной системы. 5-гидрокситриптофан затем метаболизируется в серотонин и, далее, в мелатонин посредством действия различных ферментов.  

Каким образом ферменты , учавствующие в деградации триптофана влияют на течение рака?

Путь кинуренина включает 95% деградации триптофана в печени через два фермента, ограничивающих скорость метаболизма триптофана: индоламин 2,3-диоксигеназу (IDO) и триптофан 2,3-дезоксигеназу (TDO) (von Boyen, G, et.al., 2004).  TDO и IDO, контролируют деградацию триптофана через путь кинуренина. TDO в первую очередь экспрессируется в печени и отвечает за начальную деградацию триптофана. Этот фермент превращает триптофан в кинуренин, который затем далее метаболизируется IDO. IDO экспрессируется в различных тканях, включая иммунные клетки, и играет ключевую роль в регуляции иммунных реакций. TDO обычно приводит к образованию никотинамиддинуклеотида (NAD+) только в печени. Однако известно, что IDO несет ту же внепеченочную реакцию, но в гораздо меньших количествах, чем фермент TDO. Cочетание ингибиторов IDO1 с ингибиторами иммунных контрольных точек, такими как анти-программируемая клеточная смерть 1 (PD1) и анти-программируемая клеточная смерть лиганда 1 (PD-L1), открыло новые пути к повышению эффективности иммуноонкологии в лечении рака.

Влияние триптофана-тирозина на когнитивные процессы?

Какие пептиды, связаны с триптофан-тирозином? 

В литературе описаны пептиды, связанные с триптофаном-тирозином (WY), включая β-лактопептид пептида глицин-треонин-триптофан-тирозина (GTWY), β-лактолин, полученный из β-лактоглобулина в ферментативном переваривании сывороточного белка (Ano, Y.,et.al., 2018).  β-лактолин плавно всасывается в организм и доставляется в мозг, где он связан с повышением уровня дофамина, что приводит к улучшению пространственной и объектной памяти. Сывороточные пептиды, богатые пептидами, связанными с WY, улучшают память и внимание в клиническом исследовании (Kita, M., et.al., 2018).  Было показано, что дипептиды с N-концевым триптофаном, такие как WY, WM, WV, WL и WF, улучшают ухудшение памяти у мышей с амнезией, вызванной скополамином. В частности, дипептид WY повышал уровень дофамина в гиппокампе и фронтальной коре, а улучшение памяти, вызванное WY, ослаблялось блокадой рецептора дофамина D1. Более того, дипептид WY улучшил нарушения пространственной памяти у пожилых мышей. Эти результаты свидетельствуют о том, что пероральное введение дипептида WY улучшило нарушения пространственной памяти у мышей с фармакологически вызванной амнезией и у пожилых мышей посредством модуляции системы дофамина (Ano, Y.., et.al., 2019).

Путь кинуренина

Что из себя представляет путь кинуренина?

Путь кинуренина включает либо образование кинуреновой кислоты, либо образование 3-гидроксиантраниловой кислоты, далее приводящее к хинолиновой кислоте. Считается, что эти компоненты оказывают заметное воздействие на нейроны мозга. Хинолиновая кислота рассматривается в качестве нейротоксина, в то время как кинуреновая кислота является нейропротектором. 3-гидроксикинуренин - третий метаболит кинуренина, оюладающий способностью создавать свободные радикалы и вызывать повреждение нейронов (Petit, et.al., 2012). 

Влияние метаболизма кинуренина на иммунную систему 

Каким образом метаболизм кинуренина влияет на иммунную систему организма? 

Путь кинуренина играет важную роль в регуляции иммунных реакций и cчитается мишенью для различных воспалительных и неврологических расстройств, модулируя иммунный ответ и регулируя выработку производных кинуренина (Savitz, J., 2020). Дисбаланс в выработке кинуренина может сместить баланс метаболизма триптофана, что приведет к накоплению провоспалительных и нейротоксичных производных кинуренина. 

Зависимость от наркотиков

Как прием психоактивных веществ, вызывающих зависимость, влияет на организм человека?

 Вызывающие привыкание вещества (алкоголь, каннабис, кокаин, кофеин, героин, метамфетамин, никотин и др) являются высокоактивными стимуляторами центральной нервной системы. Зависимость от психоактивных веществ значительно влияет на систему контроля вознаграждения, когнитивную сферу (внимания, память, мышление)  и мотивации, а также на многие системы организма. Когнитивным нарушения, обычно продолжаться в течение даже длительного срока воздержания, что сказывается на  эффективность восстановления психической сферы и всего организма.

Снижение уровня триптофана при наркомании

Как сказывается зависимость от психоактивных веществ на уровень триптофана в крови? 

Зависимость от психоактивных веществ приводит к дисбалансу уровней триптофана и его метаболитов.  Так, например, известны функциональные эффекты метамфетамина на триптофан и его метаболиты, включая серотонин (5-HT - 5-гидрокситриптофан), мелатонин, кинуренин, а также реактивные формы кислорода и азота. Диета с низким содержанием триптофана связана с недоеданием и плохими диетическими привычками.  

Снижение уровня серотонина при наркомании 

Какую роль играет серотонин в патогенезе алкогольной и кокаиновой зависимостях? 

В середине 80-х годов прошлого века было показано, что 5-HT обладает способностью контролировать влечение к алкоголю. Серотонин можно также считать важным метаболитом триптофана, связанным с психическими расстройствами у пациентов, воздерживающихся от употребления кокаина (Araos, P.,et.al., 2019). 

Как меняется активность пирролазы при алкогольной зависимости?

Активность фермента, ограничивающего скорость распада триптофана (пирролаза триптофана печени), существенно увеличивается во время острого злоупотребления алкоголем и абстиненции (Badawy, A., 2002). Это приводит к  изменению процесса синтеза серотонина в мозге. 

Почему увеличение кинуреновой кислоты можно рассматривать в качестве одной из целей терапии зависимости от психиактивных веществ

В настоящее время увеличение кинуреновой кислоты рассматривается как новый и многообещающий вариант лечения пациентов, страдающих от компульсивного злоупотребления марихуаной и никотиновой зависимости (Vengeliene, V., et.al., 2016). 

Психотерапия зависимости от психоактивных веществ

Какие методы психотерапия используются для лечения зависимости от психоактивных веществ?

В настоящее время интерес представляют новые подходы к лечению, такие как "психологическое управление непредвиденными обстоятельствами", когнитивно-поведенческая терапия, диалектическая бихевиоральная терапия и стратегии повышения мотивации на воздержание.

Литература 

Ano, Y., Ayabe, T., Kutsukake, T., Ohya, R., Takaichi, Y., Uchida, S., ... & Nakayama, H. (2018). Novel lactopeptides in fermented dairy products improve memory function and cognitive decline. Neurobiology of aging, 72, 23-31.

Ano, Y., Ayabe, T., Ohya, R., Kondo, K., Kitaoka, S., & Furuyashiki, T. (2019). Tryptophan-tyrosine dipeptide, the core sequence of β-lactolin, improves memory by modulating the dopamine system. Nutrients, 11(2), 348.

Araos, P., Vidal, R., O’Shea, E., Pedraz, M., García-Marchena, N., Serrano, A., ... & Colado, M. I. (2019). Serotonin is the main tryptophan metabolite associated with psychiatric comorbidity in abstinent cocaine-addicted patients. Scientific Reports, 9(1), 16842.

Badawy, A. A. B. (2002). Tryptophan metabolism in alcoholism. Nutrition research reviews, 15(1), 123-152.

Engin, A., & Engin, A. B. (Eds.). (2015). Tryptophan metabolism: implications for biological processes, health and disease. Humana Press.

Kita, M., Obara, K., Kondo, S., Umeda, S., & Ano, Y. (2018). Effect of supplementation of a whey peptide rich in tryptophan-tyrosine-related peptides on cognitive performance in healthy adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutrients, 10(7), 899.

Petit, A., Karila, L., Chalmin, F., & Lejoyeux, M. (2012). Methamphetamine addiction: a review of the literature. Journal of Addiction Research & Therapy S, 1, 1-6.

Savitz, J. (2020). The kynurenine pathway: a finger in every pie. Molecular psychiatry, 25(1), 131-147.

Vengeliene, V., Cannella, N., Takahashi, T., & Spanagel, R. (2016). Metabolic shift of the kynurenine pathway impairs alcohol and cocaine seeking and relapse. Psychopharmacology, 233, 3449-3459.

von Boyen, G. B. T., Steinkamp, M., Reinshagen, M., Schäfer, K. H., Adler, G., & Kirsch, J. (2004). Proinflammatory cytokines increase glial fibrillary acidic protein expression in enteric glia. Gut, 53(2), 222-228.