Терминология
Какую депрессию можно назвать "устойчивой к терапии" или "трудноизлечимой депрессией"?
Давно известно, что фармакологическое лечение антидепрессантами часто не дает даже частичного ответа примерно у одной трети пациентов с рекуррентной депрессии , а ремиссия достигается примерно у 30% пациентов. Это называется "терапевтически устойчивой депрессией" (TRD). Отсутствие ремиссии и отсутствие реакции на адекватное лечение депрессивных заболеваний также называют «рефрактерной депрессией». Совсем недавно Rush et al. ввели обозначение «трудноизлечимая депрессия» (DTD).
Чем опасна "терапевтически резистетная депрессия"?
Бремя TRD экспоненциально увеличивается, чем дольше она сохраняется, тем проявляется более высоким риском нарушения функционального и социального функционирования, огромными потерями в качестве жизни и значительным риском соматической заболеваемости и риске суицида.
Этиология терапевтически резистной депрессии
Какие психические расстройства способствуют формированию терапевтически резистетной депрессии?
Идентифицированы многочисленные биологические и другие факторы риска, которые необходимо учитывать при лечении TRD. Клинические переменные, которые могут отличить пациентов с TRD от пациентов с большим депрессивным расстройством (MDD) или рекуррентной депрессией ( ICD-10 ) , отвечающих на лечение, включают сопутствующие психические заболевания (например, тревожное и паническое расстройство и социальную фобию), расстройство личности, суицидальность, психоз, злоупотребление психоактивными веществами и зависимость, ранний возраст начала, большее количество госпитализации и рецидивирующие эпизоды.
Какие соматические и неврологические расстройства способствуют формированию терепевтически резистетной депрессии?
Ряд сопутствующих заболеваний, в частности, эндокринопатии (например, заболевание щитовидной и паращитовидных желез) , сердечно-сосудистые заболевания ( например, гипертонической болезни и после инсульта или инфаркта), неврологические заболевания и дефицит витаминов, также могут способствовать развитию TRD.
Почему выраженный хронический стресс может привести к терапевтически резистетной депрессии?
Структурные изменения нейронов и потеря синапсов, связанные со стрессом и нарушениями сна, изменяют плотность и функцию 5-HT рецепторов и транспортеров и могут вызывать снижение когнитивных способностей и эмоциональную дисфункцию. И последнее, но не менее важное: при ведении пациентов с TRD необходимо серьезно рассмотреть роль стресса. Чрезмерный и продолжительный стресс может привести к структурным изменениям нейронов, которые способствуют уменьшению объемов префронтальной коры и гиппокампа, наблюдаемому у пациентов с депрессией. Хронический стресс вызывает дендритную атрофию нейронов внутри гиппокампа и медиальной префронтальной коры.
Почему психические травмы в детском возрасте способствую формированию терапевтически резистентной депрессии?
Недавний мета-анализ показал, что пациенты, которые пережили детскую травму и, следовательно, потенциально хроническую активацию оси "гипоталаму-гипофиз-надпочечники" (HPA), имели более низкий ответ на лечение в целом.
Патогенез терапевтически резистетной депрессии
Как функционирует при депрессии ось "гипоталаму-гипофиз - надпочечники"?
Ось HPA активируется в присутствии воспринимаемого стимула стресса с последующим высвобождением кортикотропного рилизинг-гормона (CRH) и адренокортикотропного гормона (ACTH), который стимулирует надпочечники высвобождать кортизол. Кортизол необходим для повышения уровня энергии, чтобы правильно справляться со стрессовыми ситуациями. Кортизол повышает уровень сахара в крови за счет активации глюконеогенеза и гликогенолиза. Среди наиболее важных аспектов оси HPA, которая участвует в MDD, является петля отрицательной обратной связи, в которой кортизол начинает действовать как супрессор оси HPA, как только он переносится обратно в гипоталамус и гипофиз через кровоток. В рамках этой петли отрицательной обратной связи кортизол связывается с рецепторами минералокортикоидов и глюкокортикоидов (MR и GR), ингибируя высвобождение CRH и ACTH. Со временем это также снижает количество системного высвобождения кортизола, и система возвращается к гомеостазу, когда стрессор уходит. При заболеваниях, таких как болезнь Кушинга или болезнь Аддисона, при которых наблюдается гиперкортизолемия и гипокортизолемия, соответственно, пациенты испытывают тяжелые симптомы, включая психопатологические синдромы, требующие хирургического и / или фармакологического лечения.
Какой механизм снижения чувствительности глюкортикоидных рецепторов при депрессии?
Нормальная стрессовая реакция на краткосрочный фактор стресса состоит из адекватного высвобождения кортизола и, в конечном итоге, восстановления до гомеостатических уровней кортизола после его устранения. Проблема возникает при хронической активации оси HPA, которая приводит к постоянно повышенному уровню кортизола, который не может вернуться к гомеостатическим уровням. Эта неспособность вернуться к гомеостазу приводит к хроническому повышению уровня кортизола, что в конечном итоге снижает чувствительность глюкокортикоидных рецепторов (GR). Интегрированная отрицательная обратная связь оси HPA через GR на уровне гипоталамуса и гипофиза ответственна за подавление секреции кортизола. Эта обратная связь все чаще выходит из строя из-за уменьшения как количества выраженных GR, так и десенсибилизации GR. В конечном итоге это приводит к парадоксальному увеличению базального уровня кортизола, но снижению передачи сигналов глюкокортикоидов, что связано с утомляемостью, снижением настроения и нарушением когнитивных функций.
Лабораторные исследования при подозрении на терапевтически резистетную депрессию?
Генетические исследования
Какие гены вовлечены в возникновение и патогенез терапевтически резистетной депрессии?
На сегодняшний день наиболее многообещающие TRD-ассоциированные гены кодируют транспортер серотонина SLC6A4, пресинаптический серотониновый ауторецептор 5-HTR1A, катехол- O-метилтрансфераза (COMT), нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и фактор транскрипции CREB1.
Гормональные исследования
О чем говорит повышенный уровень кортизола при депрессии?
Депрессия связана с повышенным уровнем кортизола ( известно, что у пациентов с большим депрессивным расстройством (MDD) снижена реакция пробуждения кортизола (CAR). Хронически повышенный уровень кортизола ассоциирован с худшими результатами лечения MDD, что приводит к появлению «устойчивых к лечению. Исследования показывают, что гиперкортизолемия связана с нарушением когнитивной функции и является фактором риска последующего MDD у пациентов, относящихся к группе риска.
Чем опасен прием глюкокортикоидов при депрессии?
В одном исследовании изучались пагубные эффекты лечения синтетическими глюкокортикоидами и его связь с психическим заболеванием, подчеркивая важность признания этого важного пути при рассмотрении ярлыка «депрессии, устойчивой к лечению» . Это исследование с участием более 350 000 пациентов первичной медико-санитарной помощи показало, что даже когда основное заболевание находится под контролем, пациенты, получавшие синтетические глюкокортикоиды, в 7 раз чаще совершают попытки самоубийства и в два раза чаще у них развивается стойкая депрессия . При других непсихиатрических заболеваниях, таких как болезнь Кушинга или болезнь Аддисона, при которых наблюдается гиперкортизолемия и гипокортизолемия, соответственно, пациенты испытывают тяжелые симптомы, включая психиатрические симптомы, требующие хирургического и / или медицинского лечения.
Почему измерение уровн якортизола в слюне более информативно, чем анализ содержания этого гормона в крови?
Кортизол в слюне, по-видимому, является наиболее точным измерителем кортизола, поскольку он отражает не связанный с белками кортизол в крови. По сравнению с кортизолом в моче и плазме кортизол в слюне дешевле, менее инвазивен и требует меньше лабораторных ресурсов. Все три метода сбора имеют одну общую черту - суточные колебания; поэтому важно помнить, что одна коллекция образцов измеряет только этот момент времени.
Какая динамика изменения уровня кортизола в течении суток?
Пик кортизола наступает рано утром и снижается в течение дня. Этот пик кортизола называется реакцией пробуждения кортизола (CAR), которая возникает у всех людей и, как полагают, используется для подпитки человеческого тела путем временной активации глюконеогенеза и гликогенолиза.
Как измерить функцию оси HPA?
Функцию оси HPA можно измерить с помощью проверочных тестов. Одним из таких стимулирующих тестов является тест на подавление дексаметазона (DEX), который был одним из первых тестов, используемых для оценки психических расстройств, связанных со стрессом. Дексаметазон - это синтетический глюкокортикоид, который связывается с GR в ЦНС, в частности, с гипоталамусом и гипофизом. Обычно введение синтетических глюкокортикоидов должно активировать отрицательную обратную связь и медленно снижать уровень кортизола. Если есть дисфункция оси HPA, то уровень кортизола не снизится и может действительно повыситься. В случае MDD и потенциальной характеристики TRD, мы предполагаем, что эта неспособность активировать отрицательную обратную связь свидетельствует о дисфункции оси HPA, возможно, из-за нечувствительности рецепторов.
какой тест можно считать "золотым стандартом" оценки функции оси "гипоталамус-гипофиз - надпочечники"?
Большинство исследований продемонстрировало, что пациенты с тяжелой депрессией часто демонстрируют отсутствие подавления и нарушение подавления обратной связи дексаметазоном, что свидетельствует о дисфункции рецепторов кортикостероидов, особенно GR. Другие контрольные тесты включают тест CRH; комбинированный тест DEX-CRH; и новейший тест - тест на подавление преднизолона (PST). PST является золотым стандартом для оценки функции оси HPA , потому что он может измерять как MR, так и GR, в отличие от других проверочных тестов.
Уровень каких гормонов снижается при повышенной активности оси "гипоталамус- гипофиз - надпочечники?
Гипер-активность оси HPA подавляет синтез и секрецию гормонов в гипоталамусе, гипофизе и гонадах; гонадотропин-рилизинг-гормон в гипоталамусе; FSH и LH в гипофизе; и тестостерон и эстрадиол в половых железах.
Почему у женщин депрессия протекает более тяжелее, чем у мужчин?
После начала полового созревания распространенность тревожности и депрессии у мужчин и женщин меняется, что свидетельствует о связи между расстройствами настроения и половыми гормонами. Многие исследования показывают, что более высокая распространенность депрессии у женщин связана с гормональными колебаниями на протяжении всего жизненного цикла женщины, включая менструальные изменения, пред- и послеродовые изменения и менопаузу. В отличие от женщин, у мужчин на протяжении всей жизни наблюдается довольно линейное снижение половых гормонов, особенно тестостерона.
С какими соматическими заболеваниями отчасти обусловлен повышенным уровнем глюкокортикоидов?
Эстрадиол и тестостерон - гормоны гонад, как центральные, так и периферические, которые составляют ось HPG, а также влияют на ось HPA, когнитивную сферу, метаболизм и другие важные вегетативные функции. Воздействие эстрогена и тестостерона на ось HPA опосредован глюкокортикоидами. Повышенный уровень глюкокортикоидов связан с расстройствами настроения, сердечными заболеваниями и ожирением.
Какое влияние на резистетность к депресии оказывают эстрогены и тестостерон?
Учитывая повышенный уровень тревожности и депрессии у пожилых мужчин со снижением функции гонад, предполагается, что андрогены и эстроген могут иметь протекторное действие при расстройствах настроения. Андрогены действуют через рецепторы андрогенов, но могут также связываться с рецепторами эстрогенов. Заместительная терапия андрогенами, в частности заместительная терапия тестостероном у пожилых мужчин с гипогонадизмом, не только улучшает настроение, но и уменьшает симптомы депрессии. Как упоминалось ранее, в литературе предполагается, что ось HPA и ось HPG тесно взаимосвязаны, и фактически было показано, что тестостерон и кортизол ингибируют высвобождение друг друга. Если ось HPG негативно регулирует ось HPA, то ось HPG может играть важную роль в снижении TRD, поскольку хронические высокие уровни глюкокортикоидов являются ключевым фактором развития этих нарушений.
Почему низкий уровень дегидроэпиандростерона связан с усиление выраженности смптомов депрессии ?
DHEA является предшественником прогестерона, который является предшественником гормонов гонад, тестостерона и эстрадиола. Кроме того, DHEA также действует независимо на оси HPA, усиливая связь между осью HPA и HPG . Низкий уровень DHEA всегда был связан с усилением депрессивных симптомов.
С каким нейротранмисстером связан прогестерон?
Прогестерон, последующий метаболит DHEA, и его собственные метаболиты действуют как нейростероиды и тесно связаны с расстройствами настроения. Прогестерон и его метаболиты являются аллостерическими модуляторами рецептора GABA А. Это означает, что прогестерон и его метаболиты могут подавлять возбуждающие сигналы, которые в противном случае вызывали бы чувство тревоги и страха. Другой механизм, предложенный в литературе для объяснения нейропротекторных свойств прогестерона и его метаболитов, относится к глутаминергической системе, поскольку эти нейростероиды действуют как рецепторы NMDA и AMPA.
Какие метаболические пути аллопрегненолона?
Аллопрегнанолон является последующим метаболитом прогестерона, который, в свою очередь, является производным прегненолона в пути синтеза холестерина. Альтернативный метаболический путь прегненолона включает DHEA, предшественник тестостерона и эстрадиола.
Как селективные ингибиоры обратного захвата серотонина влияют на уровен прогестерона и аллопрегненолона?
Мужчинам тестостерон рекомендуется в качестве заместительной терапии людям с первичным гипогонадизмом, а также с гипогонадотропным гипогонадизмом. Исследования показали, что лечение некоторыми антидепрессантами ( SSRI) увеличивает уровни прогестерона и аллопрегнанолона, что может уменьшить депрессивную симптоматику.
Лечение устойчивой депрессии
Иммунотропная терапия
Какие препараты облегчают лечение резистентной депрессии?
Исследования биологических маркеров и постоянный поиск потенциальных методов лечения резистентной депрессии является многообещающим не только для адекватного лечения MDD, но и для повышения чувствительности к лечению антидепрессантами. Некоторые из этих потенциальных методов лечения уже одобрены FDA в других областях для лечения других заболеваний, включая противовоспалительные препараты (целекоксиб и другие ингибиторы циклооксигеназы-2), антагонисты TNFα (этанерцепт и инфликсимаб), миноциклин и аспирин.
Почему некоторые авторы рекомендуют лечение резистетной к терапии депрессии моноклональными антителами?
Другие недавно изученные маркеры включают интерлейкин 1B (IL-1B), фактор ингибирования макрофагов (MIF) и окситоцин. IL-1B участвует в сверх-активации HPA и, следовательно, также может быть потенциальной мишенью для лечения TRD. В дополнение к уже существующей литературе по цитокиновой активности при депрессии, MIF стал новым маркером и мишенью при большой депрессии.
Что из себя представляет фактор ингибирования макрофагов и какое его дейтсвие способствует формированию резистетной к терапии депрессии?
MIF - это гормон со многими иммунологическими функциями, но это также гормон, секретируемый передней долей гипофиза и надпочечниками после активации HPA. Когда MIF высвобождается, он действует, чтобы противодействовать ингибирующему действию глюкокортикоидов и, следовательно, вызывает резистентность к стероидам. MIF противодействует подавляющему действию глюкокортикоидов на иммуно-воспалительные клетки-мишени, и благодаря этому свойству он может быть ответственным за индукцию устойчивости к стероидам.
Гормональная терапия
Какие методы преодоления резистетности депрессии нацелены на отдельные компоненты оси "гипоталамус- гипофиз - надпочечники"?
Были испробованы методы с использованием компонентов оси "HPA" в качестве мишеней, включая антагонисты рецепторов CRH, антагонисты GR и ингибиторы синтеза кортизола. В более поздних исследованиях оказалось эффективным ингибирование шаперонного белка GR FKBP51 селективным ингибитором.
Почему окситоцин облегчает лечение резистетной депрессии?
Окситоцин - это нейропептид, который подавляет ось HPA, и недавние исследования предоставили доказательства того, что интраназальный окситоцин, добавленный к эсциталопраму, может быть полезным при TRD.
Какие симптомы депрессии облегчает терапия тестостероном?
Монотерапия тестостероном наиболее эффективна у пациентов с дистимией или небольшой депрессией. Это же исследование не обнаружило каких-либо существенных различий между пероральным тестостероном, тестостероновым гелем, пероральным дегидроэпиандростероном или внутримышечным использованием тестостерона. То же исследование показало, что у этих мужчин депрессия была связана со снижением общей или плазменной концентрации тестостерона. Было показано, что лечение трансдермальным эстрогеном улучшает оценку по шкале оценки депрессии. В других исследованиях у женщин в пременопаузе, которые принимали оральные контрацептивы (ОC), было обнаружено снижение уровня аффективных расстройств при переходе к менопаузе. В другом исследовании более длительное использование оральных контрацептивов от менархе до менопаузы показало снижение риска постменопаузальной депрессии. Результаты вышеупомянутых исследований показывают, что гормоны яичников защищают от расстройств настроения. Заместительная терапия эстрогенами и прогестиновыми гормонами и аллопрегнанолон (метаболит прогестерона) являются наиболее изученными гормональными вмешательствами воздействия на яичники при депрессии у женщин. Фактически, исследования обнаружили умеренные доказательства эффективности заместительной терапии эстрогенами или заместительной гормональной терапии для женщин в перименопаузе или ранней постменопаузе с большой депрессией и соматическими симптомами менопаузы. Совсем недавно препарат гормона аллопрегнанолона был одобрен для лечения послеродовой депрессии. Брексанолон, вводимый внутривенно, является одним из первых одобренных FDA нестероидных гормонов для использования при психических заболеваниях.
Витаминотерапия
Какие дозы витамина D предпочтительны для лечения терапевтически устойчивой депрессии?
Витамин D включает группу секостероидов и принимает центральное участие в регуляции метаболизма кальция и фосфора и иммуномодуляции. Дефицит витамина D - распространенная проблема среди детей и взрослых во всем мире, от которой, по оценкам, страдает 1 миллиард человек во всем мире. Оценка дефицита витамина D и последующее лечение безопасны и экономичны. Исследования добавок витамина D не показывают побочных эффектов даже при высоких дозах до 10000 МЕ в день, а дозы 800 МЕ обычно достаточны для достижения уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л (или 20 нг / мл. ). Все больше литературы предполагает, что одноуглеродный метаболизм может сдерживать реакцию на лечение антидепрессантами.
Какие витамины группы В в наиболльшей степени эффективны при лечении устойчивой к терапии депрессии?
Одноуглеродный цикл включает такие агенты, как фолат, L-метилфолат, S-аденозилметионин (SAMe), витамин B6, витамин B12 и гомоцистеин. Хотя в литературе предполагается, что дефицит каждого из этих компонентов может быть независимо связан с депрессией, уровень фолиевой кислоты, в частности, является наиболее распространенным. Фолат, также известный как витамин B9, существует в 2 формах: в виде дигидрофолата (в пищевых продуктах) или в синтетической форме (добавки). Первым шагом в этом одноуглеродном метаболизме является превращение синтетического или диетического фолата в 5-метилтетрагидрофолат (L-метилфолат) с помощью метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). L-метилфолат (также известный как левомефолевая кислота или 5-метилтетрагидрофолат) является активной формой фолиевой кислоты или фолиевой кислоты и играет важную роль в синтезе нейромедиаторов. Затем метионинсинтетаза использует активную форму, L-метилфолат, в качестве донора метила для преобразования гомоцистеина в L-метионин. Витамин B12 помогает осуществить эту реакцию. Затем метионин реагирует с АТФ с образованием SAMe. SAMe действует как донор метила, подобно L-метилфолату, и играет важную роль в метилировании моноаминов и, следовательно, в синтезе нейромедиаторов через путь тетрагидробиоптерина (BH4) и гидроксилирование фенилаланина и триптофана. Многочисленные исследования продемонстрировали связь между депрессией и дефицитом фолиевой кислоты. L-метилфолат, активная форма витамина B9, является единственной формой, которая может преодолевать гематоэнцефалический барьер. Фактически, L-метилфолат является одним из единственных пищевых продуктов медицинского назначения, лицензированных FDA для лечения депрессии. Что касается исследования использования L-метилфолата в качестве дополнительной терапии, первое проведенное испытание было двойным слепым плацебо-контролируемым испытанием, в котором 24 пациентам с MDD и дефицитом фолиевой кислоты в эритроцитах давали 15 мг / день L-метилфолата в качестве дополнительной терапии. в дополнение к их лечению антидепрессантами. Через 3 и 6 месяцев после вмешательства у пациентов, получавших L-метилфолат, наблюдалось большее улучшение по сравнению с плацебо.
Диабет и депрессия
Почему инсулинорезистетность затрудняет лечение депрессии?
Все больше данных свидетельствует о двунаправленной взаимосвязи между депрессией и резистентностью инсулину, особенно в том, что касается сахарного диабета 2 типа (T2DM). По некоторым оценкам, вероятность одновременного возникновения T2DM и депрессии в два раза выше. Было показано, что одновременная депрессия и инсулино-резистентность увеличивают тяжесть депрессивных симптомов, а также снижают эффективность лечения антидепрессантами. Было показано, что одновременная депрессия и инсулино-резистентность увеличивают тяжесть депрессивных симптомов, а также снижают эффективность лечения антидепрессантами. Молекулярные медиаторы, такие как глутамат и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), были идентифицированы как потенциальные медиаторы двунаправленной связи между T2DM и депрессией.
Фармакогеномика
Почему фарамкогеномика позволяет найти оптимальные пути лечения терапевтически резистетной депрессии?
Одним из инструментов, который психиатры использовали в течение последнего десятилетия для персонализации решений о лечении, является фармакогеномное (PGx) тестирование. Тестирование PGx использует геномное секвенирование для определения фармакокинетических, иммунных и фармакодинамических эффектов вариантов конкретных генов, которые могут влиять на реакцию человека на лекарства. Доказательства в пользу тестирования PGx в психиатрии были получены у людей с депрессией, которые не смогли принять хотя бы одно лекарство. Два мета-анализа показали, что пациенты, лечение которых определялось тестированием PGx, приводили к улучшенной ремиссии симптомов по сравнению с обычным лечением.
Почему результаты фармакогеномики необходимо сравнивать с данными фармакокинетики и фармакодинамики при лечени резистетной к терапии депрессии?
Многие по-прежнему скептически относятся к таким тестам или недоумевают. Одна из основных причин этого заключается в том, что ранее доступные тесты еще не могли определить, какие лекарства статистически показаны как наиболее эффективные. К основным препятствиям относятся небольшое количество генов и вариантов, небольшие размеры выборки и короткие сроки наблюдения. Хотя предстоит еще много работы, недостатки тестов устраняются. Комбинаторный фармакогеномный алгоритм (PGx) прогрессивно интегрирует и оценивает множественные фармакокинетические (PK) и фармакодинамические (PD) гены. Этот подход основан на том факте, что большинство лекарств не выводятся одним путем детоксикации, разные пути более важны, чем другие, и мутации даже в незначительных путях могут оказывать негативное воздействие.
Добавить комментарий