Инсульт является основной причиной смертности и тяжелой инвалидности во всем мире; Однако терапевтические варианты лечения ограничены. Хотя реканализационная терапия с использованием эндоваскулярной тромбэктомии продемонстрировала большие преимущества в функциональном исходе у пациентов с острым ишемическим инсультом, частота хороших клинических исходов остается ограниченной. Следовательно, текущий реканализационный терапевтический подход может потребовать дополнительной терапии для улучшения результатов.
Перампанель (Perampanel) - неконкурентный антагонист рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионата, продемонстрировал противосудорожную активность широкого спектра при пероральном введении на доклинических моделях на животных, включая модели генерализованных тонико-клонических судорог, отсутствие генерализованных / миоклонические судороги и эпилепсия височной доли (Hanada et al., 2011). Эффективность, безопасность и переносимость перампанеля для пациентов с эпилепсией с различными типами приступов, включая частичные приступы с вторичным генерализацией или без него, были воспроизведены в клинической практике (Tsai et al., 2018). Недавно было сообщено, что перампанель оказывает нейропротективный эффект против повреждения головного мозга на экспериментальных моделях, таких как церебральная ишемия, черепно-мозговая травма (ЧМТ) и внутрижелудочковое кровоизлияние (Dohare et al., 2016; Chen et al., 2017; Nakajima) и другие., 2018). В этой заметке кратко обсуждаюися защитные эффекты перампанеля от экспериментальной церебральной ишемии.
Глутамат участвует в различных функциях центральной нервной системы, таких как обучение, память, напряженность, развитие нейронов, восприятие боли, а также иммунных функций. Чрезмерное выделение глутамата может привести к эксайтотоксичности в нервных клетках за счет зактивации N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA), 2-амино-3 [3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолил] пропионовой кислоты (AMPA) и рецепторов глутамата каиновой кислоты, что приводит к притоку кальция , Считается, что это явление связано с многочисленными неврологическими и психиатрическими заболеваниями, включая инсульт и эпилепсию. Основываясь на заметной роли глутамата в ишемическом повреждении, стратегия разработки нейропротекторных препаратов может быть сфокусирована на блокаде рецепторов глутамата. Нейропротекторные эффекты блокаторов NMDA-рецепторов на моделях инсульта у животных были фиксированы разными исследователями . Однако антагонисты NMDA вызывали психоактивные эффекты, включая шизофреноподобные симптомы, когнитивные нарушения и сердечно-сосудистые побочные эффекты, в клинических испытаниях при лечении инсульта и последствий черепно-мозговой травмы (Meldrum and Rogawski, 2007).
Хотя изменения уровней внутриклеточного кальция являются проксимальным событием для активации рецептора AMPA, было обнаружено, что несколько нижестоящих сигнальных молекул, таких как протеинкиназы, апоптотические факторы и провоспалительные цитокины, вовлечены в опосредованное рецептором AMPA повреждение нейронов. Было показано, что антагонисты рецептора AMPA, такие как талампанель, YM872, EGIS-8332, ZK 200775 и GYKI53405, ослабляют повреждение головного мозга после фокальной или глобальной церебральной ишемии (Hanada et al., 2011). Однако эти соединения имеют много недостатков, таких как плохая растворимость, короткий период полураспада и осаждение в почках, что ограничивает их клиническую применимость. Конкурентный антагонист AMPA / каинат, ZK 200775, был протестирован на пациентах с острым ишемическим инсультом, хотя исследование было преждевременно прекращено из-за значительных седативных эффектов (Walters et al., 2005). Талампанель продемонстрировал эффективность у пациентов с рефрактерными приступами парциального начала, хотя и с сопутствующими побочными эффектами, включая атаксию и головокружение, возникающие вокруг пиковой концентрации в плазме. Фармакокинетические исследования талампанеля выявили короткий конечный период полувыведения (5,6 часа), что побудило исследователей принять режим дозирования три раза в день в исследованиях эффективности. Эта схема вызвала повторные пики плазмы талампанеля, которые могли способствовать профилю побочных эффектов. Следовательно, антагонисты AMPA, которые не взаимодействуют с рецепторами каината и NMDA и демонстрируют более длительный период полувыведения, могут быть потенциально полезными для снижения частоты и тяжести нежелательных явлений., без явных эффектов против каинат- и NMDA-индуцированных ответов Ca2+ и имеют гораздо более длительный конечный период полужизни (приблизительно 105 часов) у человека, а также хорошую биодоступность. Таким образом, перампанель может иметь преимущества, поскольку возможна менее частая схема дозирования, что приводит к более плавному профилю концентрации лекарственного средства и потенциально улучшенной переносимости и меньшему количеству побочных эффектов (Hanada et al., 2011). Perampanel уже был одобрен в более чем 60 странах в качестве дополнительной терапии для лечения частичных судорог, с или без вторичной генерализации.
Эпилептогенез после повреждения головного мозга происходит из-за многогранных биохимических путей и сигнальных систем в мозге, включая потерю целостности сосудисто-нервного / гематоэнцефалического барьера, повышенное высвобождение нейротрансмиттеров, активные формы кислорода и воспаление (Tanaka and Ihara, 2017). Патологические механизмы, приводящие к такому повреждению, аналогичны тем, которые связаны с церебральной ишемией. На основе сходства каскада синаптических и внутриклеточных явлений, проявляемых эпилепсией и инсультом, противоэпилептические препараты были протестированы в качестве возможных нейропротекторных агентов на животных моделях инсульта. В частности, окислительный стресс усиливает выделение возбуждающих аминокислот и экспрессию специфических генов, что приводит к перекисному окислению липидов и окислению ДНК и, как следствие, к апоптозу нейронов. Кроме того, постишемические воспалительные явления возникают ,через производство оксида азота и различных протеолитических ферментов. С другой стороны, путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / Akt является основным путем в выживании клеток. Он усиливает антиапоптотические белки и подавляет проапоптотические белки. Фосфорилированный Akt непосредственно влияет на гликогенсинтаз-киназу-3b, Bcl-2-ассоциированный промотор апоптоза / Bcl-2, каспазу-9, IκB-киназу и форкхед-связанный транскрипционный фактор 1. Следовательно, стратегии, которые включают подавление окислительного и воспалительного повреждения клеток головного мозга а также активация пути PI3K / Akt может оказать заметное влияние на улучшение исходов церебральной ишемии.
В литературе ообщиалось, что постишемическое однократное внутрибрюшинное введение перампанеля (1,5 мг / кг) уменьшало отек мозга и объемы инфаркта, а также улучшало двигательную функцию после транзиторной фокальной церебральной ишемии у крыс. Иммунологический анализ показал, что перампанель ингибировал ионизированную кальций-связывающую адаптерную молекулу 1-позитивную активацию микроглии, экспрессию провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-1β (IL-1β) и фактор альфа некроза опухоли (TNF-α), и окислительный стресс- родственные молекулы, включая 4-гидроксиноненал и 8-гидрокси-20-дезоксигуанозин. Более того, перампанель подавлял нейродегенерацию за счет подавление Bcl-2-ассоциированного Х-белка и усиление Bcl-экстра-большого с активацией Akt (Nakajima et al., 2018). Аналогично, пероральное введение перампанеля (10 мг / кг) уменьшало отек мозга и объем инфаркта, а также улучшало двигательную функцию, что сопровождалось регулируемой экспрессией воспалительных цитокинов, включая IL-1β, TNF-α, IL-10 и трансформирующий фактор роста. β (TGF-β) и ингибировал образование оксида азота через пути синтазы оксида азота (Niu et al., 2018). Введение перампанеля (5 мг / кг) уменьшало объем контузии и отек головного мозга за счет подавления окислительного стресса за счет усиления антиоксидантной ферментативной активности, в том числе каталазы, супероксиддисмутазы и глутатионтрансферазы, в модели TBI (Chen et al., 2017) , Исследование с использованием первичных эндотелиальных клеток головного мозга мыши показало, что перампанель оказывает защитное действие на проницаемость гематоэнцефалического барьера после кислородной глюкозы. Интересно, что защитный эффект может быть опосредован сохранением экспрессии белка клаудина-5, но не включает экспрессию рецептора глутамата и внутриклеточную регуляцию Ca2+ (Lv et al., 2016). Кроме того, перампанель уменьшал апоптоз клеток-предшественников олигодендроцитов, что сопровождалось уменьшением инфильтрации микроглии и продуцированием провоспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-1β и IL-6, и ускорением созревания клеток-предшественников олигодендроцитов. Кроме того, он способствовал миелинизации на кроличьей модели повреждения белого вещества, вызванного внутрижелудочковым кровоизлиянием (Dohare et al., 2016).
Когнитивные нарушения часто встречаются после инсульта и существенно влияют на качество жизни пациентов, накладывая бремя на лиц, обеспечивающих уход, а также на общество. Недавнее исследование показало, что когнитивные нарушения после инсульта являются сильным предиктором долгосрочного функционального исхода и смертности с добавленной прогностической ценностью по сравнению с установленными предикторами. Перампанель (8 мг / кг) ослаблял ухудшение долговременной памяти в тесте Y-лабиринта, а также потерю нейронов гиппокампа in vivo модель крысиного эпилептического статуса у крыс с пилокарпином (Mohammad et al., 2018). Также сообщалось, что перампанель улучшил пространственную рабочую память через 30 дней после ишемии, на основании теста Y-лабиринта, который сопровождался подавлением индуцированной ишемией потери нейронов гиппокампа CA1 и истончением коры (Nakajima et al., 2018). Более того, в предыдущем исследовании с использованием модели кортикального воздействия на ЧМТ у крыс пероральное введение перампанеля (5 мг / кг) улучшало пространственную рабочую память в тесте водного лабиринта Морриса (Chen et al., 2017). Кроме того, перампанель не оказывал вредного влияния на поведенческие тесты, включая тесты на настроение, общие когнитивные показатели и память (Meador et al., 2016). Взятые вместе, эти результаты позволяют предположить, что противовоспалительное, антиоксидантное, антиапоптозное и положительное регулирование пути PI3K / Akt перампанелем.
Однократное введение перампанеля могло бы облегчить ишемическое повреждение головного мозга на самой ранней стадии после инсульта. Показано, что некоторые противоэпилептические лекарственные средства являются многообещающими инструментами для противодействия экспериментально индуцированной ишемии головного мозга, тогда как большинство предполагаемых нейропротекторных агентов, ранее испытанных в клинических испытаниях, показали либо ограниченную эффективность, либо соответствующие побочные эффекты. Потребуются дальнейшие системные исследования, такие как реакция на дозу, тесты множественного введения, подходящий путь введения и выяснение подробного защитного механизма, прежде чем этот препарат можно будет применять у пациентов с инсультом.
Добавить комментарий