Легкое сотрясение мозга ( черепно-мозговая травма)

     Легкая черепно-мозговая травма (mTBI) - обычное явление, ежегодно в Соединенных Штатах регистрируется более 3 миллионов ее случаев. Спортсмены особенно уязвимы к неблагоприятным воздействиям после mTBI, причем, молодые спортсмены могут даже минимизировать тяжесть симптомов.

    mTBI обычно влияет на лобные и височные доли мозга, которые связаны с исполнительной функцией ( планирование , программирование , целеполагание и пр.) , обучением , вниманием и памятью.  Эти последствия легкого сотрясения мозга могут усугубиться, если до разрешения первой черепно - мозговой травмы получить второе сотрясение мозга, что приведет к феномену "синдрома второго удара". В то время как многочисленные исследования показали, что обычно состояние когнитивной сферы  возвращается к своему уровню до травмы, по крайней мере, в краткосрочной перспективе могут развиться пролнгированные  нейродегенеративные состояния, такие как хроническая травматическая энцефалопатия (CTE). 

    Легкое сотрясение мозга  вызывает несколько уникальных патологических изменений в мозге, делая его уязвимым для последующего повреждения. Изменения включают местные патологические изменения, нарушение гематоэнцефалического барьера (BBB), нарушение мозгового кровотока (CBF), повреждение тела аксонов и нейронов, а также нейровоспалительный ответ. 

Гемато- энцефалический барьер 

    Нарушение гематоэнцефалического барьера (BBB) ​​в ответ на mTBI может увеличить концентрации специфических для мозга молекул в кровообращении, и оценка концентрации этих молекул в сыворотке может помочь диагностике mTBI. Астроцит-специфичные белки, такие как SB100 и GFAP, обнаруживаются на высоком уровне в мозге, и их присутствие в крови может указывать на потерю функции BBB или повреждение астроцитов. Несколько нейрон-специфических белков, включая NSE, UCHL1 и PrP c, может выйти  из поврежденных нейронов и попасть в кровь, если нарушена целостность BBB. Кроме того, NFs могут быть выделены в результате травмы аксонов. Присутствие олигодендроцит-специфических белков, таких как MPB, в сыворотке также может указывать на mTBI. Присутствие сывороточного альбумина, который обнаружен на высоких уровнях в крови, в CSF также указывает на нарушение BBB. Нейровоспалительные молекулы, такие как IL-6 и MMP9, в спинномозговой жидкости (CSF) также могут иметь потенциал для оценки степени mTBI. Нейровизуализация также может быть полезным методом исследования , так как было обнаружено, что CBF снижается в некоторых случаях mTBI. 

     Разрушение BBB было связано с различными неврологическими расстройствами, и  более выражено при тяжелых формах ЧМТ При mTBI отказ BBB может быть либо патогенно острым, либо становиться хроническим без полного разрешения.  После первичного повреждения,  нарушение BBB увеличивает проницаемость сосудистой сети головного мозга и может подвергать белки ЦНС процессам воспаления , что приводит к демаскированию антигена и генерации аутоантител, нацеленных на белок ЦНС . Последующие травмы могут обеспечить прохождение этих циркулирующих аутоантител в компартмент ЦНС, где они могут нарушить микроглию, астроциты и, возможно, сами нейроны. Хотя наличие аутоантител ЦНС не обязательно предполагает аутоиммунное или неврологическое заболевание, наличие таких аутоантител было задокументировано при некоторых нарушениях ЦНС, таких как эпилепсия. 

    К сожалению, нет надежного метода для прямого и неинвазивного измерения целостности и функции BBB; поэтому стоит обратить внимание на периферические маркеры дисфункции BBB, которые указывают на молекулы спинномозговой (CSF) в сыворотке и / или компонентах сыворотки в ЦНС. 

CFS/ сывороточный альбумин

    Соотношение CSF / сывороточный альбумин. Отношение CSF / сывороточный альбумин было использовано для изучения нарушения BBB у пациентов с тяжелой ЧМТ и остается стандартным биомаркером целостности BBB . Повышенное соотношение CSF / сывороточный альбумин было зарегистрировано у пациентов с тяжелой ЧМТ и указывает на то, что альбумин из крови прошел в CSF, что свидетельствует о повреждении BBB. В то время,  как повышенное соотношение CSF / сывороточный альбумин обычно сообщается для тяжелой ЧМТ, такие изменения не были замечены в сотрясении мозга / mTBI, что предполагает, что либо BBB остается в значительной степени неповрежденным, либо повреждение временное, так что соотношение CSF / сывороточный альбумин не является достаточно чувствительным, чтобы обнаружить повреждение BBB, связанное с mTBI. Shahim et al. в небольшом когортном исследовании соотношение CSF / сывороточный альбумин не изменилось у 28 профессиональных атлетов с симптомами легкого сотрясения мозга. Вероятно, для измерения возможного нарушения BBB при mTBI, необходимо проделать большую работу, возможно, с использованием более чувствительных методов, таких как масс-спектрометрия и / или протеомика.

Окклюдин 

      Белки с плотным соединением, такие как интегральный мембранный белок окклюдин, были предложены в качестве другого возможного биомаркера дисфункции BBB, ассоциированной с mTBI. Вполне вероятно, что уровни таких белков будут нарушены при повреждении BBB. К сожалению, поскольку окклюдин не специфичен для мозга, его использование в качестве биомаркера для диагностики или подтверждения mTBI имеет ограничения. Другие семейства специфических для мозга белков с плотным соединением могут оказаться более селективными биомаркерами целостности BBB, но исследования в этой области отсутствуют.

S100

     S100B является специфичным для астроцитов белком ЦНС, который, как известно, активируется при нескольких неврологических состояниях, включая ишемию . В нормальных условиях S100B концентрируется в CSF, но из-за проницаемости , возникающей при нарушении BBB, уровни S100B в сыворотке увеличиваются . Хотя точные функции S100B остаются неясными, чувствительность S100B как маркера проницаемости  BBB сопоставима с чувствительностью соотношения CSF / сывороточный альбумин. Вполне возможно, что реактивная глия активирует S100B; однако исследование Marchi et al. опровергает эту возможность и показывает, что повышение уровня S100B в сыворотке крови происходит слишком рано после повреждения, чтобы быть вызванным синтезом глиальными клетками .

     S100B является важным кандидатом в биомаркеры mTBI, поскольку сывороточные уровни этого белка уже использовались экспериментально для исключения mTBI в условиях неотложной помощи. В клиническом исследовании 1560 пациентов с незначительной травмой головы начальные уровни S100B в крови имели высокую отрицательную прогностическую ценность 99,7% . Этот результат показывает, что уровни S100B в крови имеют большой потенциал в качестве инструмента скрининга для врачей, которые в некоторых случаях могут быть не склонны делать КТ головы, например, для пациентов более молодого возраста, которым стараются  избегать облучения, или для беременных женщин. К сожалению, отсутствие специфичности и наличие экстрацеребральных источников S100B в периферической крови ограничивают диагностическую ценность. Кроме того, повышенный уровень S100B в сыворотке был также обнаружен у пациентов с экстракраниальной патологией, такой как травмы и ожоги. Дальнейшая осторожность оправдана другим исследованием, которое не обнаружило никакой связи между концентрацией S100B в сыворотке и тяжестью mTBI в выборке из 94 пациентов.

Дисбаланс ионов  

   Хаотичное высвобождение нейротрансмиттеров и неконтролируемые ионные потоки возникают в результате биомеханического повреждения головного мозга. Избыточное связывание возбуждающих нейротрансмиттеров приводит к дальнейшей деполяризации нейронов с оттоком калия и притоком кальция. Эти ионные дисбалансы заставляют натриево-калиевую (Na + -K + ) помпу работать "сверхурочно"  в попытке восстановить потенциал мембраны нейронов. Поскольку Na + -K + насос требует АТФ, повышенный спрос приводит к энергетическому кризису, и этот дефицит энергии ставит мозг в уязвимое положение для последующей травмы. 

   После периода ускоренного метаболизма глюкозы для исправления ионного дисбаланса мозг начинает снижать уровень  метаболизма. Накопление кальция, если его не контролировать, может нарушать митохондриальный окислительный метаболизм и напрямую активировать гибель клеток. Было показано, что такой внутриаксонный поток кальция разрушает нейрофиламенты и микротрубочки, тем самым нарушая посттравматическую нейрональную связность. Считается, что суммирование этих изменений лежит в основе как краткосрочной, так и долгосрочной симптоматики, наблюдаемой при mTBI.

PrP c

    Клеточный прионный белок (PrP c ) представляет собой  гликопротеин, который имеет самую высокую концентрацию в ЦНС. Поскольку PrP c полностью расположен во внеклеточном домене плазматической мембраны, разумно предположить, что он может высвобождаться во время сотрясения мозга вследствие разрушения BBB . Действительно, транскрипция гена прионного белка ( PRNP ) активируется в модели сотрясения у крыс после воздействия взрыва, что приводит к повышению его уровня в сыворотке.

    Мало что было сделано для измерения изменений растворимого в плазме PrP c у людей. Например, в небольшой когорте из 6 человек с сотрясением мозга у канадских университетских спортсменов уровни PrP c в плазме повышались в течение 24 часов после mTBI по сравнению с таковыми у здоровых молодых людей. PrP c также был повышен у спортсменов, обследованных в межсезонье, признак того, что PrP c может постоянно повышаться после mTBI. Необходимы дальнейшие исследования в более крупных когортах, чтобы подтвердить и воспроизвести эти результаты; Тем не менее, эти исследования указывают на PrP c в качестве потенциально релевантного биомаркера для выявления  атлетов с сотрясением мозга.

CBF

    После mTBI церебральная ауторегуляторная способность снижается, что нарушает CBF . Это нарушение вазореактивности после травмы объясняется увеличением выработки эндотелия NO, что, в свою очередь, ухудшает реакцию гладких мышц. Исследования нейровизуализации подтвердили, что снижение CBF ( церебральный кровоток) после mTBI связано с нейрокогнитивным дефицитом и выраженностью симптомов трамвы . Например, острые симптомы mTBI, такие как мигрень, были связаны с изменением CBF в тригемино-кортикальном пути. Исследования на животных показывают, что когнитивный дефицит и прогрессирующее снижение CBF могут сохраняться до года после первоначального повреждения.

    Современные передовые методы нейровизуализации позволяют обнаруживать нейропатологические изменения у пациентов с mTBI на уровне от миллиметра до субмиллиметра ( . В функциональном исследовании МРТ с участием  футболистов, перенсших сотрясение мозга , снижение CBF было обнаружено в нескольких регионах мозга.  В то время как большинство людей демонстрировали восстановленный CBF через один месяц, подгруппа людей имела постоянное снижение регионального CBF . Последующие исследования показали, что в более поздние сроки этот тип регионарной гипоперфузии в лобных, префронтальных и височных кортикальных слоях ассоциируется с нейрокогнитивным дефицитом. Эти результаты свидетельствуют о том, что определение регионального выявления CBF с помощью нейровизуализации имеет потенциал в качестве объективного биомаркера для отслеживания симптомов и восстановления после сотрясения мозга. Исследование 44 спортсменов-спортсменов футболистов  показало снижение CBF в дорсальной части медиальной  коры (dmIC) и верхней височную борозду, которые важны для более высокого когнитивного функционирования, по сравнению со здоровым контролем через неделю после травмы. Кроме того, CBF при dmIC через один месяц после травмы обратно коррелирует с тяжестью сотрясения мозга и разрешением симптомов. В будущих исследованиях нейровизуализации следует изучить не только функциональную активность после mTBI, но также различия в функциональной связности в качестве потенциальных кандидатов биомаркеров.

Травма аксонов

 В результате  сотрясений головного мозга могут пострадать аксоны  из-за резкого напряжения на волокнах аксона . Хотя немедленное разъединение аксонов обычно не происходит после mTBI, вышеупомянутое нарушение клеточной среды, вызванное избыточным высвобождением нейротрансмиттера, может привести к вторичной аксотомии .  Вторичная аксотомия возникает, когда первоначальное повреждение нарушает гомеостаз мембраны, что, в свою очередь, вызывает повреждение аксонов и угрожает целостности клеток . Такая фокальная аксональная (валериановая) дегенерация может привести к дальнейшему повреждению через демиелинизацию. 

Тау - белок 

        Белок аксонов тау стабилизирует микротрубочки, а тау-зависимая регуляция динамической стабильности микротрубочек позволяет провести реорганизацию цитоскелета. Тау также влияет на транспорт аксонов, взаимодействуя с моторными белками динеина и кинезина. Тау подвержен посттрансляционным модификациям, включая метилирование и гликирование; следовательно, поведение тау подвержено изменению в ответ на повреждение аксонов  и, вероятно, будет отличаться от его нормальной физиологической функции при mTBI. Например, аффинность связывания тау снижается с помощью посттрансляционной модификации; таким образом, гиперфосфорилированный тау (р-тау) дестабилизирует микротрубочки и изменяет аксональный транспорт, что приводит к нарушению функции нейронов .

     Животные модели показали связь между mTBI и увеличением отложений р-тау, которые связаны с аномалиями поведения. В то время как исследования на людях были ограничены, обширная патология р-тау по всему мозгу наблюдалась в поздней стадии CTE, которая считается осложнением множественных mTBIs . Однако присутствие только р-тау может не быть специфичным для СТЕ, поскольку у пациентов с эпилепсией височной доли также наблюдаются сходные модели отложения тау в резецированной ткани. Патологическое отложение тау в головном мозге распространено среди семейных нейродегенеративных расстройств, включая болезнь Альцгеймера; следовательно, один p-тау имеет ограничение в качестве mTBI-специфического маркера. Хотя p-тау может не быть специфичным для mTBI, недавнее исследование 196 пациентов с острым ЧМТ показало, что отношение p-тау к общему тау служит хорошим диагностическим и прогностическим маркером острого ЧМТ разной степени тяжести, согласно измерениям в Глазго. Шкала комы (GCS) баллы. Этот результат свидетельствует о том, что тау по-прежнему обладает потенциалом в качестве биомаркера mTBI, но этот белок требует дальнейшего изучения.

UCHL1

   Изофермент L1 (UCHL1) деубиквитиназы убиквитин-карбоксил-концевой гидролазы высоко экспрессируется в цитоплазме нейронов. В то время как UCHL1 составляет всего около 1-2% общего растворимого белка в мозге, он также присутствует в периферической нервной системе в нервно-мышечных соединениях . Исследования UCHL1 как сывороточного биомаркера привели к противоречивым результатам. В небольшом исследовании девяти участников mTBI уровень UCHL1 в сыворотке был повышен, но не был пропорционален повреждению белого вещества . Более масштабное проспективное когортное исследование 96 пациентов сЧМТлегкой ( n = 86) и средней ( n = 10) степени показало, что UCHL1 выявляется в сыворотке в течение 1 часа после травмы и связано с показателями тяжести травмы, включая оценку GCS, поражения, наблюдаемые во время визуализации мозга и необходимости нейрохирургического вмешательства . Напротив, другое исследование 15 университетских футболистов не обнаружило существенных различий в сывороточных уровнях UCHL1 между mTBI-позитивными людьми и контрольной группой, у которой не было сотрясения мозга. Эти смешанные результаты требуют осторожности в интерпретации этого биомаркера.

GFAP

    В отличие от NSE, белок глиального фибриллярного кислого белка промежуточной нити (GFAP) почти исключительно экспрессируется в астроцитах, хотя он может быть обнаружен в клетках Лейдига яичка человека . Предполагается, что уровни GFAP в ЦНС улучшают модели прогнозирования исхода ЧМТ и могут служить маркером внутричерепного повреждения / На самом деле, GFAP в CSF имеет более высокую диагностическую точность, чем S100B, и недавно было показано, что он имеет отличную точность в дифференциации пациентов с mTBI от контроля  Хотя лучший биомаркер для mTBI еще предстоит определить, GFAP имеет это явное преимущество перед S100B.

MBP

        Миелиновый основной белок (MBP) является компонентом олигодендроцитов и вторым по распространенности белком в ЦНС. Berger et al. обнаружили, что не было различий в начальных уровнях сывороточного MBP в педиатрической популяции с mTBI по сравнению с контролем; однако, была значительная разница в пиковых уровнях MBP между пациентами и контролем . К сожалению, уровни MBP не увеличиваются быстро (через 48–72 часа после травмы), что делает маловероятным, что MBP может быть полезным в качестве инструмента скрининга. Однако после измерения повышение пикового уровня MBP сохранялось до 2 недель и было специфичным для будущего внутричерепного кровоизлияния (ICH) -  потенциально серьезного осложнения, которое может возникнуть после ЧМТ . Постоянное повышение MBP после mTBI является многообещающим и предполагает, что MBP сыворотки может быть полезным для скрининга педиатрических популяций на mTBI. Этот маркер будет особенно полезен для детей, которые могут быть не в состоянии сообщить о событии или симптомах mTBI своим близким . Дальнейшие исследования пиковых уровней MBP в сыворотке у взрослого населения могут дать плодотворные результаты MBP в качестве биомаркера mTBI.

MBG

Как упоминалось ранее, повышенная проницаемость BBB из-за mTBI вызывает повышение белков в компартментах, которые ранее были недоступны. Такое повреждение вызывает повышение уровня маринобуфагенина (MBG) - кардиотонического стероидного вещества, которое также выделяется в ответ на стеноз почечной артерии (RAS) у людей . MBG не только инициирует воспаление, но также поддерживает воспалительный ответ; поэтому уровни MBG в кровотоке были предложены в качестве потенциального кандидата биомаркера mTBI. В одном из первых исследований в этой области 110 футболистов lивизиона I пожертвовали образцы мочи для анализа MBG в начале исследования и снова на срок до 20 дней после сотрясения мозга . Уровни MBG в моче были сильно повышены у игроков  c сотрясением мозга , как правило, достигали пика между двумя и пятью днями после травмы и коррелировали с нейрокогнитивными симптомами . Постоянство MBG в моче было смешанным среди лиц с сотрясением мозга , при этом некоторые поддерживали MBG на уровнях даже выше, чем наблюдалось в начальном периоде от двух до пяти дней . На основании этих результатов можно сказать , что MBG требует дальнейшего изучения в качестве потенциального биомаркера для mTBI, особенно в контексте других воспалительных последствий этого повреждения.

Интерлейкины 

     Во многих исследованиях сообщалось о повышенных концентрациях воспалительных белков, таких как IL-6, IL-8 и IL-10, в CSF после повреждения . Неясно, является ли этот иммунный ответ результатом локальной продукции иммунных медиаторов или прохождению  этих белков через скомпрометированный BBB. Несмотря на это, по-видимому, существует связь между провоспалительными белками и плохим клиническим исходом при mTBI . Пилотное исследование 16 педиатрических пациентов с mTBI показало, что повышенные концентрации IL-6 и MMP9 имели чувствительность 81% и специфичность 94% для диагностики mTBI. Дальнейшие исследования молекул воспалительного ответа могут дать другие потенциальные биомаркеры.

Нейровоспаление

  Кульминация метаболических нарушений и повреждения нейронов в конечном итоге вызывают воспалительный ответ, который характеризуется локальной инфильтрацией микроглии и накоплением периферических иммунных клеток .  Местные воспалительные клетки поглощают клеточный дебрис и создают барьер между неповрежденными и поврежденными нейронными тканями.  Микроглия также стимулирует выработку местных цитокинов, протеаз и активных радикалов, что способствует развитию воспалительного каскада. Повышенная проницаемость BBB после mTBI также позволяет накапливать периферические иммунные клетки. В настоящее время неизвестно, являются ли эти воспалительные реакции полезными и способствуют ли выживаемости нейронов. Несмотря на это, явное наличие воспаления после mTBI указывает на то, что этот иммунный каскад может содержать потенциальные биомаркеры.

NGAL

     Связанный с нейтрофилом желатиназой липокалин (NGAL) относится к семейству липокалиновых белков, которые связывают или транспортируют липид и другие гидрофобные молекулы . В то время как экспрессия NGAL редко обнаруживается в мозге и периферических нервах , в настоящее время он принят в качестве биомаркера первичного и вторичного повреждения почек. Эти исследования показали, что NGAL повышается как в образцах крови, так и в моче пациентов.  Кроме того, NGAL активируется в ЦНС на животных моделях церебральных заболеваний, таких как ICH . Более поздние исследования на животных показали усиление экспрессии NGAL в гиппокампе после ЧМТ с подъемом пика в день 1. В последующем исследовании на людях с TBI ( n = 54) наблюдалось повышение уровня NGAL в сыворотке по сравнению с контрольной группой, что было особенно заметно у пациентов с тяжелой формой TBI . Существует мало данных об использовании NGAL в качестве потенциального биомаркера mTBI, но NGAL заслуживает дальнейшего изучения. 

NSE

. Гликолитический фермент нейрон-специфическая энолаза (NSE) обогащен телами нейрональных клеток и, таким образом, является подходящим кандидатом в качестве маркера повреждения нейронов. Первоначально идентифицированные в сыворотке и CSF пациентов с травмой головы и коматозных больных, уровни NSE в CSF пропорциональны тяжести ЧМТ и связаны с повышенным уровнем смертности в случаях умеренной или тяжелой ЧМТ. Исследования уровней CSF NSE у пациентов с mTBI отсутствуют. Кроме того, NSE чувствителен к гемолизу, что является существенным ограничением для потенциального сывороточного биомаркера. NSE также присутствует в эритроцитах и ​​эндокринных клетках; следовательно, лизис эритроцитов in vitro из-за загрязнения крови в образцах CSF повышает уровень NSE и создает потенциальную проблему для интерпретации. 

Нейрофиламенты 

    Нейрофиламенты представляют интерес как потенциальные биомаркеры mTBI и специфичны для ЦНС. Поскольку NF обнаружены в аксонах, которые чрезвычайно чувствительны к повреждению, вызванному сотрясением мозга, изменения NF могут стать отличным биомаркером повреждения аксонов, вызванного mTBI.  NFs имеют три компонента (легкие, средние и тяжелые цепи), последний из которых может быть фосфорилирован (pNFH). pNFH отвечает за защиту NFs от вырождения. Хотя многообещающий, потенциал pNFH как биомаркера mTBI и восстановления не был полностью исследован, модель сотрясения мозга у крыс не показала увеличения pNFH в сыворотке, в одном исследовании пациентов с mTBI было выявлено повышение уровня pNFH в сыворотке крови на первый и третий дни после травмы, с высокой чувствительностью и специфичностью в обеих временных точках (> 96%). Учитывая эти многообещающие результаты, pNFH следует дополнительно изучить в будущих проспективных исследованиях репликации в более крупных исследуемых группах.

Спектрин

    Цитоскелетный белок αII-спектррин присутствует в аксонах и нейрональных пресинаптических терминалах. Во время клеточного повреждения он расщепляется с образованием продуктов распада спектрина (SBDP) . В то время как исследования в этой области ограничены, Siman et al. идентифицировали подгруппу пациентов с mTBI с повышенным N-концевым фрагментом αII-спектрина (SNTF) в плазме, который представляет собой SBDP, расщепленный кальпаином. У этих пациентов повышенный уровень SNTF в плазме был на 100% чувствительным и на 75% специфичным для прогнозирования когнитивных функций через 3 месяца после травмы. В последующем исследовании хоккеистов с сотрясением мозга( n = 28) повышение уровня SNTF в сыворотке крови вернулось к исходному уровню после разрешения постконкуссивных симптомов. Напротив, Berger et al. оценивали SBDP в небольшой ( n = 11) педиатрической популяции и не обнаружили статистической разницы между mTBI и контрольными пациентами . Таким образом, существует некоторая потенциальная польза исследлвания  уровней SBDP в качестве биомаркера для возврата к игре и в качестве прогностического маркера стойких симптомов сотрясения мозга. 

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв