Лекарственный паркинсонизм

         Лекарственный паркинсонизм (DIP) - вторая по распространенности этиология паркинсонизма у пожилых людей после болезни Паркинсона (PD). Многие пациенты с DIP могут ошибочно диагностироваться , как болезнь Паркинсона (PD), потому что клинические особенности этих двух расстройств, по сути ,  неразличимы. Более того, неврологический дефицит у пациентов с лекарственным паркинсонизмом  может быть достаточно серьезным, влияющим на повседневную деятельность и может сохраняться в течение длительных периодов времени после прекращения приема препарата, вызвавшего паркинсонизм. В дополнение к типичным  (классическим) антипсихотическим препаратам DIP может быть вызван желудочно-кишечной прокинетикой, блокаторами кальциевых каналов, атипичными антипсихотиками и противоэпилептическими препаратами. Клинические проявления DIP классически описываются как двусторонний и симметричный паркинсонизм.  Однако, около половины пациентов с лекарственным паркинсонизмом (DIP) проявляют асимметричный паркинсонизм и тремор в состоянии покоя, что затрудняет дифференциацию DIP от PD. 

        Патогенез DIP связан с вызванными лекарством изменениями в моторной цепи базальных ганглиев, вторичной по отношению к блокаде дофаминергических рецепторов. Поскольку эти эффекты ограничены постсинаптическими дофаминергическими рецепторами, ожидается, что пресинаптические дофаминергические нейроны в полосатом теле не будут при этом  повреждены. Дофамин-транспортер (DAT) полезен для диагностики пресинаптического паркинсонизма. Поглощение DAT в полосатом теле значительно снижается даже на ранней стадии PD, и этот индикатор  может помочь в дифференциации PD от DIP. 

        Расстройства, вызванные лекарственными средствами, включают вызванный лекарствами  паркинсонизм (DIP), позднюю дискинезию (TD), позднюю дистонию, акатизию, миоклонус и тремор. Среди этих расстройств  DIP является наиболее распространенным расстройством движения, вызванным лекарствами, которые влияют на дофаминовые рецепторы. Больным паркинсонизмом  часто назначают антипаркинсонические препараты без необходимости в течение длительных периодов времени, несмотря на то, что восстановление возможно только путем прекращения потребления психотропных препаратов.  С помощью визуализации дофаминового транспортера (DAT) можно проводить  дифференциальную диагностику различных этиологий паркинсонизма, включая DIP.

         Первое исследование экстрапирамидных побочных эффектов (EPS) нейролептика  хлорпромазина показало, что около 40% этих пациентов имели проявления  паркинсонизма  и несколько последующих эпидемиологических исследований обнаружили, что DIP является второй по распространенности этиологией паркинсонизма. Уровень распространенности DIP составляет 2,7% и 1,7% соответственно, тогда как показатель PD составил 3,3% и 4,5% соответственно. Тем не менее, 6,8% пациентов с диагнозом PD впоследствии были переклассифицированы как имеющие DIP, тем самым какбы подчеркнув трудности с точным диагностированием лекарственного паркинсонизма  и замерами его распространенности. Возраст является наиболее очевидным фактором риска для DIP, поскольку концентрация дофамина снижается, а клетки черной субстанции вырождаются с возрастом. Еще одним фактором риска является женский пол, предполагают , что эстроген подавляет экспрессию рецепторов дофамина; однако,  точный механизм, лежащий в основе гендерной разницы в патогенезе DIP, еще предстоит выяснить.

      Считается, что генетические факторы принимают участие  в этиопатогенезе  DIP, поскольку не все пациенты, принимающие препараты , блокирующие рецепторы дофаминовых рецепторов (DRBA) демонстрируют симптомы  паркинсонизма. Обширный скрининг на геноме показал, что гены, связанные с сигнальным путем рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA), участвуют в нейролептической тардивной дискинезии  ( TD) у пациентов с шизофренией,  это свидетельствует о том , что генетические факторы предрасполагают как к DIP, так и к TD.

        Типичные антипсихотики, также известные как нейролептики, являются наиболее распространенными причинами возникновения DIP. Однако атипичные антипсихотики, которые ранеее не считались способными вызывать EPS , также могут вызывать паркинсонизм.Было обнаружено, что наряду с антипсихотическими препаратами желудочно-кишечного тракта (GI), блокаторы кальциевых каналов (CCB) и противоэпилептические препараты индуцируют DIP.

        История лекарственного паркинсонизма (DIP)  параллельна истории антипсихотиков. Паркинсонизм как побочный эффект терапии хлорпромазином был впервые описан через 3 года после введения этого препарата в клиническую практику. Вскоре было признано, что все типичные антипсихотические средства могут вызывать эстрапирамидную симптоматику , включая паркинсонизм, острую дистонию, акатизию и тардивную дискинезию. Типичные антипсихотики включают хлорпромазин, промозин, галоперидол, перфеназин, флуфеназин и пимозид. Около 80% пациентов, принимающих типичные антипсихотические препараты, демонстрируют более одного вида паркинсонизма. Дофаминовые рецепторы широко распространены в головном мозге, и типичные антипсихотики могут воздействовать, в частности,  на дофаминовые рецепторы в полосатом теле. Таким образом, у всех пациентов, принимающих антипсихотические препараты, есть определенный риск развития паркинсонизма. 

            Паркинсонизм обычно появляется после назначения антипсихотиков от нескольких дней до нескольких недель после начала приема этих препаратов , но в редких случаях задержка их возникновения может составлять несколько месяцев или даже более. Ожидалось, что рисперидон будет иметь минимальный риск развития эксрапирамидной симптоматики , поскольку он обладает высоким сродством к рецепторам серотонина. Однако,  он связывает D2 рецепторы дозозависимым образом, таким образом, вызывая паркинсонизм и другую экстрапирамидную симптоматику  в той же степени, что и высокие дозы типичных антипсихотиков. Несмотря на то, что молекулярная структура оланзапина аналогична клозапину, первый препарат  несет с собой значительный риск возникновения EPS. Кветиапин является атипичным антипсихотиком с низким риском развития экстрапирамидной симптоматики  и низким риском обострения паркинсонизма при использовании этого препарата для лечения психотических симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона  и, следовательно, по-видимому , безопасен для применения у пожилых пациентов. Арипипразол - это новейший новый атипичный антипсихотик, обладающий уникальным механизмом действия.  Ожидалось, что он будет иметь низкий риск развития EPS, но клинический опыт разочаровал в этом плане врачей. Таким образом, на сегодняшний день только клозапин и кветиапин связаны с низкими показателями DIP у пожилых пациентов.

          Препараты GI, включая метоклопрамид, левосульпирид, клебоприд, итоприд и домперидон, также  связаны с DIP. Эти препараты использовались клиницистами  для управления двигательными расстройствами верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, включая функциональную диспепсию и рвоту.  Прокинетический эффект этих препаратов опосредуется через их блокаду кишечно-тормозных рецепторов D 2 Помимо связывания с рецепторами периферических  органов, тем самым вызывая противорвотные эффекты через блокаду D 2 -рецепторов в области postrema, они также блокируют центральные рецепторы D 2 , что приводит к неблагоприятным эффектам, включая гиперпролактинемию и EPS. 

          Среди прокинетики GI,  метоклопрамид является наиболее частой причиной вызванных лекарственными средствами нарушений движения. Левосульпирид широко используется в нескольких азиатских и европейских странах для лечения тошноты, рвоты и функциональной диспепсии ( было показано, что левосульпирид часто вызывает паркинсонизм). В то время как метоклопрамид обычно индуцирует позднюю дискинезию, левосульпирид вызывает паркинсонизм чаще, чем TD или другой вариант экстрапирамидного синдрома. В общем, домперидон считается безопасным для лечения дискомфорта , вызванного GI, даже у пациентов с PD, поскольку он не пересекает гематоэнцефалический барьер. Тем не менее, хотя и редко, острые дистонические реакции на этот препарат могут иметь место.

            Паркинсонизм также может быть вызван CCB, противоэпилептическими средствами и литием, хотя их точные патогенетические  механизмы пока не известны. CCB, включают  флунаризин и циннаризин, которые используются для контроля над головокружением и терапии головной боли и могут вызывать DIP за счет уменьшения нейротрансмиссии дофамина или прямого действия на дофаминовые рецепторы.  Было установлено, что долговременное использование вальпроевой кислоты вызывает паркинсонизм у 5% пациентов ( обусловлено ​​окислительным стрессом и дисфункцией митохондрий).  Литий является редкой причиной лекарственного паркинсонизма , и считается, что он действует, уменьшая дофамин в полосатом теле или в качестве препарата , влияющего на антихолинэстеразу, которая увеличивает центральную холинергическую активность.

            DIP обычно характеризуется клинически как двусторонний и симметричный паркинсонизм с более выраженной брадикинезией и ригидностью, чем у пациентов с болезнью Паркинсона. Однако во многих исследованиях было высказано мнение, что только клинические проявления не могут использоваться для дифференциации DIP от PD.  Обычно у 30-50% пациентов с лекарственным паркинсонизмом  наблюдается асимметричный паркинсонизм и тремор в состоянии покоя; эти признаки, как полагают, все же поддерживают диагноз PD.  Интересно, что пациенты с DIP,  с типичным тремором в покое треморах обычно также жалуются на  постуральные толчки. Подобные клинические проявления DIP и PD показывают, что пациенты с DIP могли находиться в доклинической стадии PD. Это также подтверждается выводами о том, что паркинсонизм сохраняется или даже прогрессирует после прекращения приема препаратов у многих пациентов с лекартственным паркинсонизмом.

            Все антипсихотические препараты обладают мощной способностью блокировать D 2 рецепторы, а терапевтический эффект этих препаратов в плане их влияния на психоз связан с их воздействием на лимбическую систему, где они уменьшают передачу дофамина. Блокировка D 2 рецепторов антипсихотическими препаратами в полосатом теле, приводит к растормаживанию стволовых нейронов, содержащих GABA - и энцефалин, , за которым следует растормаживание субталамического ядра.  Это приводит к усилению гамк - ергического торможения таламокортикальной проекции путем облегчения ингибирующей проекции из globus pallidus / substia nigra pars reticulata. Этот путь напоминает модель нарушения базальной ганглии-моторной петли при болезни Паркинсона. Было обнаружено, что более 80% D 2 -рецепторов были заняты у пациентов с экстрапирамидной симптоматикой , которые принимали нейролептики,  в соответствии с результатами, показывающими, что клинические симптомы PD начались, когда блокируются более 80% нейронов.

         TD, определяемая,  как гиперкинетическое движение в orolingual или oromandibular области, вызванное долгосрочным использованием дофаминергических блокирующих агентов и часто сопровождает DIP. Хроническое введение этих препаратов увеличивает плотность рецептора Dopamine D 2 в полосатом теле. Совместное появление тардивной дискинезии  с паркинсонизмом может быть обусловлено сверхчувствительностью дофаминергических рецепторов в результате длительного блокирования рецептора D 2

          Было обнаружено, что отказ от нейролептиков усугубляет дискинетические симптомы, тогда как повышенные дозы нейролептиков временно подавляют дискинезию. D1-рецепторы могут также участвовать в развитии ортолингвальной дискинезии тогда , когда D 2-рецепторы хронически блокируются.  Хроническое введение D 2 блокаторов рецепторов также вызывают изменения в прямом пути базальных ганглиев ( "петли-двигательной")  что приводит к  активации стрианигрального пути и усиливает ингибирование стриапалидарного пути.  Этот дисбаланс между прямыми (D 1 ) и непрямыми (D 2 ) двигательными путями и возникающими в результате изменениями комплекса globus pallidus / substia nigra pars reticulata может приводить к гиперкинетическим orolingual движениям, объясняя, таким образом, сосуществование и последовательное развитие паркинсонизма и дискинезия.

         Клинические диагностические критерии для DIP определяются как: 1) наличие паркинсонизма, 2) отсутствие истории паркинсонизма до использования  лекарственного средства и 3) появление симптомов паркинсонизма во время использования препарата.  DATs представляют собой пресинаптические белки в мембране на терминалах дофаминергических нейронов. Они извлекают дофамин из проекций синаптической щели, нейронов  от компактной ( основной) части черной субстанции до полосатого тела. Эти транспортеры контролируют дофаминергическую передачу посредством пространственной и временной буферизации, делая молекулу  мишенью при заболеваниях, влияющих на дофаминергический нигростриатный путь. Сканирование с помощью однофотонной эмиссии (SPECT) и позитронно-эмиссионной томографии (PET) возможно с использованием нескольких DAT-лигандов. SPECT-радиолиганды включают 123 I-N-3-фторпропил-2β-карбометокси-3β- (4-иодфенил) нитропан ( 123 I-FP-CIT или 123 I-β-CIT-FP), 123 I-ioflupane, DaTSCAN, а также123 I-2β-карбометокси-3β- (4-иодфенил) тропан ( 123 I-β-CIT). PET-сканирование может превосходить SPECT для изображений DAT, поскольку более низкая энергия позитронов обеспечивает более высокое разрешение, что приводит к лучшему качеству изображения. Тем не менее, большинство исследований DAT изображений, в том числе у пациентов с DIP, использовали SPECT.  Поглощение DAT в полосатом теле значительно снижается у пациентов с болезнью Паркинсона , даже на ранних стадиях заболевания, потому что двигательные симптомы  PD не появляются до тех пор, пока 60-80% дофаминергических нейронов не будет повреждено. Кроме того, препараты, вызывающие паркинсонизм, такие как DRBA, имеют незначительное сходство с DAT.  DAT-сканирование может выявить симметричное поглощение радиопрепарата в двустороннем стриатуме у пациентов с чистым DIP, даже если они имеют проявления выраженого паркинсонизма. PD может быть диагностирован у пациентов с DIP, чье поглощение DAT асимметрично уменьшается в полосатом теле. Поэтому DAT-сканирование может быть полезно для дифференциации PD, не маскируемого препаратами из чистого DIP. 

         DIP, как правило, лечится прекращением употребления препаратов, вызвавших лекарственный паркинсонизм. Пациенты, которые не могут прекратить прием антипсихотических препаратов из-за психических заболеваний, таких как шизофрения или основные депрессивные расстройства, могут быть переведены на атипичные антипсихотики, которые демонстрируют более низкий риск развития EPS.  Пациенты , которым назначены антагонисты дофамина из-за  нарушения GI, головной боли, головокружения или бессонницы, должны как можно скорее прекратить принимать эти препараты. 

         Антихолинергические средства, в том числе тригексифенидил, бензтропин, амантадин и леводопа, были эмпирически проверены на их способность снимать симптомы DIP, но это не дало четких доказательств их влияния на пациентов с лекарственных паркинсонизмом. DIP обычно разрешается в течение нескольких недель или месяцев после прекращения потребления антагонистов дофамина; однако паркинсонизм может сохраняться или прогрессировать у 10-50% этих пациентов.

         Прогноз лечения пациентов с DIP можно разделить на следующие варианты : 1) полное  выздоровление от DIP без последующего развития паркинсонизма; 2) стойкое сохранение симптомов паркинсонизма, но не его прогрессирование; 3) стойкое сохранение паркинсонизма  и возможное ухудшение его течения; 4) полная ремиссия паркинсонизма, но позднее повторное появление после прекращения потребления препаратов , вызывавших паркинсонизм.

          Врачи должны избегать назначения DRBA и CCB по неадекватным причинам, таким как тревога, бессонница, головокружение или диспепсия у пожилых пациентов и должны контролировать неврологические признаки этих пациентов, особенно паркинсонизм и другие нарушения движения, при назначении этих препаратов.