Лейкоцитоз при приеме амфетамина и кокаина

    Антигенные и воспалительные раздражители, а также психологические и физические стрессоры участвуют в процессе генеза  лейкоцитоза. У пациентов с положительным скринингом на препараты амфетамина часто бывает необъяснимый лейкоцитоз. Регуляция кроветворной системы достигается на клеточном уровне стромы костного мозга, на гуморальном уровне с помощью цитокинов, катехоламинов, нейропептидов и гормонов, которые взаимодействуют с различными иммунными клеткам. Таким образом, стимулирующие препараты, которые влияют на центральную, вегетативную и периферическую нервную системы, а также эндокринную систему, будут влиять на лейкоцитоз .

   Использование амфетаминов, а не кокаина, может быть связано с идиопатическим лейкоцитозом. Этот эффект может быть объяснен уникальными фармакологическими, нейроэндокринными и иммуномодулирующими различиями этих психоактивных веществ.

   Реакция на физиологический стресс характеризуется активацией симпатической нервной системы и гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной осью (HPA). Это приводит к повышению концентрации в плазме гормонов стресса, таких как катехоламины и глюкокортикоиды. Это сопровождается увеличением количества циркулирующих гранулоцитов, моноцитов и естественных клеток-киллеров . Количество Т- и В-лимфоцитов увеличивается во время острого стресса, но уменьшается в течение длительных периодов стресса.

   У пациентов с низким уровнем дофамина в центральной нервной системе (ЦНС), таких как болезнь Паркинсона, наблюдается значительное снижение пролиферативного ответа периферических лимфоцитов, активности естественных клеток-киллеров и продукции антител на различные стрессоры. И наоборот, в состояниях предполагаемого избытка дофамина, таких как шизофрения с манией, в большинстве исследований сообщается об общем увеличении количества Т-лимфоцитов и концентрации интерлейкина. Интересно, что лечение больных шизофренией нейролептиками-антагонистами дофамина может на самом деле иметь иммуносупрессивный эффект. Поскольку дофамин не может преодолеть гематоэнцефалический барьер, специфическая корреляция между дофамином ЦНС и иммунной системой все еще находится в стадии изучения. Тем не менее, центральные уровни дофамина, по-видимому, оказывают большое влияние на синтез и высвобождение других иммуномодулирующих препаратов. Периферический дофамин также является важным компонентом иммуномодуляции. Дофамин, как было показано, имеет решающее значение для оборота и экстравазации Т-лимфоцитов через кровеносные сосуды и тканевые барьеры. Периферический дофамин также, по-видимому, модулирует функции естественных клеток-киллеров, селезеночных клеток, макрофагов, В-лимфоцитов и клеток микроглии. Было продемонстрировано присутствие дофаминовых рецепторов и активного поглощения дофамина и везикулярной системы хранения в нейтрофилах, лимфоцитах и ​​клетках костного мозга.  Синтез и высвобождение допамина лимфоцитами предполагают внутренний аутокринный регуляторный механизм и, если не из иммунных тканей, паракринный механизм; была установлена ​​стимуляция пролиферации Т- и В-лимфоцитов у мышей после фармакологических доз дофамина. Исследователи сообщили, что инъекция синтетических дофаминовых рецептор-специфических агонистов усиливала пролиферацию лимфоцитов. Антагонист дофаминовых рецепторов, галоперидол, ингибирует рост клеток. 

    Амфетамины являются сильнодействующими симпатомиметическими препаратами, повышающими синаптические уровни дофамина, норэпинефрина и серотонина в синапсе с помощью множества механизмов. Хотя амфетамины связываются со всеми переносчиками моноаминов, его поведенческое стимулирующее действие опосредовано в основном через дофамин. Амфетамины нарушают везикулярное хранение дофамина, что позволяет ему увеличиваться в цитоплазме. Препараты амфетамина также ингибируют разлагающие ферменты моноаминоксидазы А и В. Амфетамины блокируют способность переносчика дофамина выводить дофамин из синапса и облегчают высвобождение цитоплазматического дофамина через клеточную мембрану в синаптическое пространство. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что активированные клетки микроглии запускаются в процессе индуцированной метамфетамином токсичности у животных, и это может привести к стимуляции периферической иммунной системы .

     Амфетамины также влияют на лейкоцитоз через косвенный эндокринный эффект. Исследователи здесь отмечали  снижение уровня гормона адренокортикотропина (АКТГ), потерю нормальной корреляции между уровнями АКТГ в плазме и кортикостерона и значительное увеличение активности естественных клеток-киллеров. Активность естественных клеток-киллеров и Т-лимфоцитов сначала значительно повышалась, но затем снижалась через 24 часа. Они предположили, что эти изменения могут быть объяснены острым изменением концентрации кортизона, вызванного метамфетамином. Описан феномен глюкокортикоид-индуцированного лейкоцитоза. Механизмы включают усиленное высвобождение полиморфноядерных лейкоцитов (PMNs) из костного мозга, замедленный апоптоз PMNs в кровообращении и уменьшенный выход PMNs в воспаленные ткани и демаргинацию PMNs из внутрисосудистых пулов. Это острый эффект, так как количество WBC будет снижаться со временем при наличии хронического введения глюкокортикоидов.

     Воздействие амфетамина подавляло выработку IL-2 Т-лимфоцитами, а также подавляло пролиферацию В-лимфоцитов только при самой высокой изученной концентрации амфетамина. Функция естественных клеток-киллеров была слегка подавлена ​​воздействием амфетамина, но усиливалась воздействием метамфетамина. Отметим, что природные и синтетические амфетамины проявляют дифференциальную и непредсказуемую иммуномодулирующую активность. (воздействие метамфетамина увеличили уровни провоспалительных цитокинов IL-8, IL-1 β и TNF - αв макрофагах человека). Это открытие повышает вероятность того, что метамфетамин может непосредственно усугублять воспалительные состояния, которые также модулируют пути иммунной сигнализации.

     Как и амфетамины, кокаин связывается с насосами обратного захвата моноаминов, предотвращая удаление серотонина, дофамина и норэпинефрина из синапса . Как и в случае с амфетаминами, ранее было показано, что кокаин активирует ось HPA, что приводит к увеличению АКТГ в плазме, кортикостерона и бета-эндорфина . В отличие от амфетаминов кокаин также действует как мускариновый холинергический антагонист и как местный анестетик при блокаде натриевых каналов. Исследователи  сообщили, что эффекты кокаина, по-видимому, не были полностью связаны с активацией оси HPA, и показали, что периферическое введение лидокаина и синтетического ингибитора обратного захвата моноаминов подавляет лимфоцитоз. Вероятно, что обе эти периферические активности кокаина могут быть вовлечены в иммуномодуляцию. 

     Период полураспада кокаина составляет один час, что очень мало по сравнению с амфетаминами, который может составлять от 9 до 12 часов. Это говорит о том, что влияние кокаина на лейкоцитоз может быть кратковременным и не поддающимся измерению. Возможно, ранее описанный глюкокортикоидный лейкоцитоз может быть более кратковременным для кокаина, чем для амфетаминов. Также было показано, что кокаин повышает уровень IL-10, который является противовоспалительным цитокином. Эти стимулирующие эффекты на противовоспалительные цитокины не были показаны для амфетаминов и могут объяснить заметную разницу в лейкоцитозе между подгруппами амфетамина и кокаина.