Лимфоцитоз

 Лимфоцитоз, определяемый увеличением абсолютного количества лимфоцитов (ALC) до более чем 4000 лимфоцитов / мкл у взрослых пациентов, является распространенной гематологической аномалией. ALC рассчитывается как общее количество лейкоцитов (WBC), умноженное на процент лимфоцитов в периферической крови. Различные подгруппы лимфоцитов (Т-клетки, В-клетки или NK-клетки) могут быть увеличены в зависимости от конкретной этиологии. Лимфоциты составляют около 20-40% WBC. Определение относительного лимфоцитоза - увеличение WBC более чем на 40% в присутствии нормального абсолютного количества лейкоцитов.

 Отличить реактивный от злокачественного лимфоцитоза может быть сложно, поскольку он варьируется в зависимости от возраста и других демографических показателей. Ниже приведен список наиболее распространенных причин реактивного лимфоцитоза:

    Инфекционные:

1. Вирусные инфекции: 

   • Вирус Эпштейна-Барра (EBV): инфекционный мононуклеоз (IM) является классическим примером вирусных инфекций, связанных с лимфоцитозом. Острый IM - это заболевание, характеризующееся лихорадкой, лимфаденопатией, фарингитом, спленомегалией и различными гематологическими проявлениями, среди которых лимфоцитоз является наиболее распространенным и встречается в двух третях случаев.
   • Цитомегаловирус (ЦМВ): ЦМВ может вызывать заболевание, неотличимое от EBV-IM. 
   • Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ): хотя хроническая ВИЧ-инфекция приводит к лимфопении и уменьшению количества лимфоцитов CD4 +, первичная ВИЧ-инфекция может привести к острому фебрильному мононуклеозоподобному заболеванию с ассоциированным лимфоцитозом. Отрицательный гетерофильный тест может помочь различить эти два состояния.
   • Другие вирусы: грипп, гепатит, паротит, корь, краснуха и вирус Т-лимфоцитов человека типа 1 (HTLV-1), аденовирус, и многие другие.

   2. Бактериальные инфекции: большинство острых бактериальных инфекций вызывают нейтрофилию; Тем не менее, заметные исключения включают в себя: 

   • Bartonella henselae : Bartonella henselae приводит к заболеванию кошачьей царапиной, заболеванию, передаваемому царапиной или укусом от зараженной кошки, которое в основном приводит к самоограниченной лимфаденопатии, но может быть связано с глазными или неврологическими проявлениями. Лимфоциты крупные и нетипичные. 
   • Bordetella Pertussis : для коклюша характерны измененные лимфоциты, которые являются маленькими с глубоко расщепленным ядром, необходима клиническая корреляция, чтобы дифференцироваться от некоторых лимфоидных злокачественных новообразований, которые могут иметь аналогичный морфологический вид.  
   • Другое: Бруцеллез, сифилис, малярия

    

   3. Паразитарные инфекции: 

   Токсоплазма Гондии: симптоматический  токсоплазмоз чаще всего встречается у людей с ослабленным иммунитетом. Лимфоцитоз с атипичными лимфоцитами является гематологическим признаком заболевания, которое может проявляться как мононуклеозоподобное заболевание.

   4. Микобактериальный туберкулез

    

   Лимфопролиферативные нарушения. Лимфоциты проявляют тенденцию быть мономорфными по злокачественным причинам, что противоречит плеоморфным лимфоцитам по реактивным причинам. Некоторые общие этиологии перечислены здесь:

   1. Хронический лимфоцитарный лейкоз : является наиболее распространенной лейкемией у взрослых пациентов . Лимфоциты имеют более 5000 клеток / мкл на определение и обычно небольшую зрелую форму с плотными ядрами и компактным хроматином, также называемыми клетками «футбольного мяча». Для пациентов с диагнозом данного лейкоза  характерны многочисленные пятна, образовавшиеся в результате повреждения во время приготовления мазка периферической крови.
   2. Неходжкинская лимфома (НХЛ): костный мозг может быть вовлечен примерно в 30% случаев, и лимфоцитоз периферической крови различается у разных типов. Клетки лимфомы могут иметь разные размеры или формы в зависимости от типа лимфомы. [5]  Ниже приведены некоторые примеры НХЛ, связанных с лимфоцитозом
   3. ATLL: это агрессивный лейкоз, вызванный HTLV-1.
   4.  Крупный гранулярный лейкоз лимфоцитов (LGL): клетки T-LGL обычно крупные с множественными азурофильными гранулами,  заболевание связано с симптомами панцитопении, спленомегалией и ревматоидным артритом. 
   5. Острая лимфобластная лимфома (ОЛЛ): она связана с увеличением количества лимфобластов, а не с более зрелыми лимфоцитами.

       Реакции гиперчувствительности к лекарственным препаратам. Некоторые лекарственные препараты, такие как аллопуринол, карбамазепин, ванкомицин и сульфамидные препараты, могут коррелировать с реакциями лекарств с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), и это может быть связано с лимфоцитозом. Относительно новый препарат CLL - ингибитор брутон-тирозинкиназы (BTK) ибрутиниб, дал впечатляющие результаты Однако,  его прием  коррелирует с ухудшением лимфоцитоза после начала лечения. Вероятно, его эффект представляет собой перераспределение клеток CLL из лимфоидных тканей в периферическую кровь и не указывает на отрицательный ответ на терапию.

    

   Моноклональный В-лимфоцитоз (MBL): это относится к наличию моноклональных В-клеток на уровне менее 5000 клеток / мкл при отсутствии признаков лимфопролиферативных нарушений, спленомегалии или цитопении. Эти B-клетки чаще всего имеют тот же фенотип, что и CLL (CLL-подобные); однако, их фенотип может быть различным (нетипичный MBL).

   Врожденный В-клеточный лимфоцитоз: это происходит из-за гетерозиготной миссенс-мутации зародышевой линии в CARD11, каркасном белке, необходимом для ядерного фактора каппа B (NF-KB) как в В, так и в Т лимфоцитах. Обычно он прогрессирует до ХЛЛ к 4-му десятилетию жизни.

   Стойкий В-клеточный поликлональный В-лимфоцитоз. Это редкое клиническое заболевание, описываемое как поликлональные двуядерные лимфоциты, встречающиеся преимущественно у молодой курильщицы. В отличие от CLL или MBL, лимфоциты являются поликлональными с экспрессией как каппа, так и лямбда-цепей. Он связан с поликлональной гаммопатией HLA DR-7 и IgM и демонстрирует стабильное клиническое и биологическое течение.

   Стресс: тяжелые и неотложные состояния здоровья могут коррелировать с преходящим лимфоцитозом, который предшествует нейтрофилии. У большинства пациентов здесь выявляются сердечные заболевания, эпилептические состояния или применение адреналина.

   Аспления: аналогично другим компонентам крови, количество лимфоцитов может усиливать постспленэктомию, но обычно остается стабильным в течение многих лет. 

   Эпидемиология

   EBV: EBV-инфекция широко распространена во всем мире среди всех возрастных групп, и около 90% взрослых в конечном итоге станут серопозитивными. IM, хотя традиционно достигает пика у молодых людей в возрасте от 15 до 24 лет, но может случиться позже в жизни. Симптоматическая клиническая инфекция гораздо чаще встречается

   Коклюш и болезнь кошачьих царапин: коклюш в основном поражает детей в возрасте до десяти лет, но может возникнуть у взрослых, где он может предвещать более тяжелое течение у пожилых людей. Болезнь кошачьих царапин также чаще встречается у детей и молодых людей

   CLL является наиболее распространенной лейкемией у взрослых пациентов, особенно у пожилых людей со средним возрастом диагноза 70 лет. Это заболевание чаще встречается у мужчин (соотношение мужчин и женщин около 1,5 : 1)

   Частота лимфоцитоза периферической крови варьируется в зависимости от типа лимфомы и колеблется от 20 до 80%

   MBL: распространенность MBL очень высока по сравнению с CLL и достигает 5–9% среди населения старше 60 лет. MBL также чаще встречается у мужчин, чем у женщин

   Медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Лимфоцитоз при DRESS может встречаться примерно в 30-70% случаев.

   Патогенез

       Повышенная продукция лимфоцитов может быть вызвана клональным или реактивным процессом. Кроме того, перераспределение лимфоидных клеток может быть первичной этиологией у некоторых пациентов с лимфоцитозом. Механизм некоторых из наиболее распространенных причин заключается в следующем:

        EBV: на ранних стадиях IM, EBV заражает  B-клетки в покое , и большое количество инфицированных B-клеток циркулирует в крови. Однако атипичные лимфоциты являются активированными цитотоксическими клетками CD8 +, которые появляются через 1–3 недели после появления симптомов. У пациентов, инфицированных EBV, В-клетки памяти латентно инфицированы и приводят к хронической инфекции с возможной реактивацией и предрасположенностью к лимфопролиферативным нарушениям. Атипичные крупные лимфоциты видны при EBV и других вирусных инфекциях, таких как CMV или ранний ВИЧ . Лечение, как правило, поддерживающее: анальгетики и / или нестероидные противовоспалительные препараты. Поскольку у большинства пациентов имеется спленомегалия, им следует дать указание избегать контактных видов спорта на ранней острой стадии, чтобы избежать разрыва селезенки. Использование кортикостероидов является спорным, и текущая литература не предоставляет достаточных доказательств в поддержку его использования для облегчения симптомов.  Однако, инфицированные EBV латентные B-клетки могут приводить к развитию связанных с EBV лимфопролиферативных нарушений, включая посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство (PTLD), лимфому Ходжкина (HL) и неходжкинскую лимфому у людей с ослабленным иммунитетом/

      Коклюш: механизм лимфоцитоза при коклюше может быть обусловлен уменьшением экстравазации лимфоцитов из периферической крови в лимфоидные органы и / или расширением морфологически нормальных CD4 + T-клеток. Антибиотики (например, азитромицин или кларитромицин) обычно назначаются взрослым пациентам при появлении в течение трех недель после начала кашля.

       Врожденный В-клеточный лимфоцитоз  связан с мутациями в CARD11, каркасном белке, необходимом для ядерного фактора каппа B (NF-KB) как в В, так и в Т-лимфоцитах.