Иммунная и нервная системы ощущают изменения в окружающей среде, мобилизуют реакции хозяина и создают воспоминания об угрожающих событиях. Использование экспериментальных моделей воспаления Т-клеток показывает, что нейротрансмиссия через β 2 -адренергические сигналы в лимфатических узлах ограничивает выход Т-клеток, тем самым ограничивая потенциально повреждающее воспаление тканей. Это ранее неизвестный нейронный механизм для подавления опосредованного Т-клетками повреждения ткани. Подобно нейронам, лимфоциты и другие гемопоэтические клетки экспрессируют рецепторы нейротрансмиттеров. Связывание лиганда опосредует внутриклеточную сигнальную трансдукцию, которая модулирует экспрессию генов, участвующих в иммунологических реакциях, включая продукцию цитокинов, пролиферацию и миграцию клеток. Исторически иммунологические исследования передачи сигналов рецепторов нейротрансмиттеров были описанием биологических эффектов передачи сигналов рецепторов нейротрансмиттеров на иммунные ответы, независимо от происхождения клеток нейротрансмиттеров. Недавнее сближение нейрофизиологии и иммунологии, однако, очертило карты специфических нейронных цепей, которые регулируют иммунитет. Выяснение этих генетических и молекулярных механизмов имеет важное значение для понимания врожденного и адаптивного иммунитета.
Уже несколько десятилетий известно, что адренергические нейроны иннервируют лимфатические узлы. Отсутствует ответ на то, как такие нейроны могут регулировать Т-лимфоциты. В одном исследовании удаление адренергической передачи сигналов лимфатическим узлам или делеция β 2 -адренергических рецепторов из лимфоцитов приводило к лимфопении в лимфатических узлах. β 2 -адренергические рецепторы физически связаны с CCR7 и CXCR4, которые контролируют задержку лимфоцитов в лимфатических узлах, что приводит к длительной передаче сигналов RAC1. CCR7 и CXCR4 сигнализируют усиление удержания лимфатических узлов B и T-клетками соответственно. Более того, активация β-адренергических сигналов ингибировала транзит через лимфатические узлы антиген-праймированных Т-клеток, значительно сокращая развитие паралича и ослабляя воспаление. Это указывает на то, что β 2-адренергическая нервная сигнализация может перекрывать повреждение Т-клеток в тканях.
Иммунитет не может быть полностью понят без понимания нейронных цепей, которые рефлекторно модулируют его. Растущий список рефлексивных нейронных цепей, которые специфически влияют на иммунитет, обеспечивает понимание различных молекулярных и нейрофизиологических механизмов, которые ингибируют и стимулируют иммунитет. Эти схемы работают рефлексивно, это означает, что сенсорный вход стимулирует исходящую эфферентную дугу цепи, чтобы регулировать иммунитет. Поступающие сигналы могут быть активированы цитокинами, продуктами повреждения тканей и даже непосредственно бактериальными продуктами. Таким образом, врожденная иммунная система не одинока на переднем крае борьбы с инфекциями и травмами; эта роль разделяется с сенсорными нейронами. Замкнутые петли обратной связи через эти нервные цепи могут оказывать существенное влияние на развитие врожденного и адаптивного иммунитета.
Почти каждая клетка тела находится в пределах диапазона передачи сигналов сенсорных нейронов, способных контролировать их биохимическое, метаболическое и физическое состояние. И все основные органы иммунной системы являются мишенью для нейронов, которые в свою очередь могут передавать рефлексивные нервные сигналы.
Рециркуляция лимфоцитов через вторичные лимфоидные органы имеет важное значение для иммунологического надзора и эффекторных функций лимфоцитов. Исследователи показал , что сигналы через β 2 -адренергические рецепторы (β 2 AR), экспрессируемые на лимфоцитах, участвуют в контроле динамики лимфоцитов, изменяя чувствительность рецепторов хемоаттрактанта. Агонистическая стимуляция β 2 AR лимфоцитов ингибировала выход лимфоцитов из лимфатических узлов (LNs) и быстро вызывала лимфопению.
Адренергические нервы контролируют рекрутирование миелоидных клеток в ткани, устанавливая циркадные колебания экспрессии молекулы адгезии и хемоаттрактанта сосудистыми эндотелиальными клетками. Другое исследование продемонстрировало, что повышенная симпатическая активность после инсульта вызывала поведенческие изменения инвариантных естественных киллеров Т-клеток в печени через β-адренергические рецепторы, экспрессируемые на их поверхности . Тем не менее, хотя количество лимфоцитов в крови демонстрирует циркадные колебания ( Scheiermann et al., 2012 ), остается неясным, как входы адренергических нервов влияют на доставку B и T-клеток, основных подмножеств лимфоцитов, участвующих в адаптивных иммунных реакциях.
Количество лимфоцитов крови поддерживается за счет рециркуляции через вторичные лимфоидные органы. После выхода из лимфатических узлов (LN ) в кровь лимфоциты перемещаются в отдельные подотделы, где проводят исследование на наличие антигена. Проведя несколько часов в день в LN, лимфоциты выходят в лимфу и в конечном итоге возвращаются в кровоток через грудной проток, что позволяет лимфоцитам продолжать "антигенный надзор". Среди этих событий выход из LNs имеет решающее значение для регуляции рециркуляции лимфоцитов.
Выход лимфоцитов из LN зависит от сфингозин-1-фосфатного рецептора-1 (S1PR1), благодаря которому лимфоциты воспринимают градиенты S1P между лимфой (~ 100 нМ) и паренхимой LN (~ 1 нМ) для выхода из LN. S1PR1 действует для преодоления задерживающих сигналов, опосредованных хемокиновым рецептором CCR7 и другими Gαi-связанными рецепторами . Таким образом, скорость выхода лимфоцитов из LN, по-видимому, определяется относительной силой сигналов, способствующих выходу, и сигналов, способствующих задержке. Было установлено, что фармакологическая модуляция оборота лимфоцитов эффективна для лечения аутоиммунных заболеваний ( Steinman, 2014 ). Функциональный антагонист S1PR1 FTY720 (Fingolimod / Gilenya), который вызывает подавление S1PR1 ( Rosen and Goetzl, 2005 ; Schwab and Cyster, 2007 ), одобрен для лечения рассеянного склероза. Основным предполагаемым действием FTY720 является ингибирование выхода LN аутореактивных Т-клеток и, следовательно, их проникновения в места воспаления. Таким образом, выход лимфоцитов из LNs представляет собой важный пункт регуляции в патологии иммунных нарушений.
Входные данные через β 2 -адренергические рецепторы лимфоцитов ( 2 AR), которые, по крайней мере, частично обеспечиваются адренергическими нервами, усиливают сигналы через рецепторы, стимулирующие удержание хемокинов, и, следовательно, ингибируют выход лимфоцитов из LNs. Активация β 2 AR секвестрирует антиген-праймированные Т-клетки в LNs и предотвращает их миграцию в воспаленные ткани, указывая на механизм подавления β 2 AR-опосредованной воспалительной реакции.
Таким образом, это исследование выявило клеточный механизм, посредством которого нервная система контролирует рециркуляцию лимфоцитов через LNs. Это резко контрастирует с ролью адренергических нервов в контроле выхода BM гемопоэтических клеток-предшественников и рекрутировании миелоидных клеток в ткани, при котором адренергические входы влияют на экспрессию молекул адгезии и хемокинов в негематопоэтических компартментах микроокружения ( Méndez-Ferrer et al. ., 2008 ;Scheiermann et al., 2012 ). Одно исследование показало, что существенные уровни норадреналина были обнаружены в зонах Т-клеток и межфолликулярных областях, но не в фолликулах В-клеток при LNs ( Felten et al., 1985 ). Таким образом, T-клетки могут постоянно подвергаться воздействию норадреналина в LN, тогда как B-клетки могут получать входные сигналы только тогда, когда они перемещаются к портам выхода LN, называемым кортикальными пазухами, которые расположены на границе между зонами T-клеток и фолликулами B-клеток ( Grigorova et al. ., 2009 ; Sinha et al., 2009 ; Pham et al., 2010 ). Непрерывное воздействие норадреналина будет способствовать десенсибилизации β 2AR в T-клетках, которые могут быть дополнительной причиной более низкой чувствительности T-клеток к увеличению или истощению β 2 AR-опосредованных входов по сравнению с B-клетками. Чтобы понять, как адренергические нервы контролируют поведение лимфоцитов, важно визуализировать взаимодействия между адренергическими нервами и лимфоцитами с помощью прижизненной микроскопии.
Добавить комментарий