Лимфопения

      Лимфопения относится к уменьшению количества лимфоцитов периферической крови, которое обычно соответствует менее чем 1000 лимфоцитов / мкл у взрослых.   

     Как известно , причин  лимфопении досточно много:  недостаточный выход лимфоцитов из тимуса (первичный  иммунодефицит , лечение кортикостероидами , дефицит цинка  и др.), повышенный катаболизм лимфоцитов ( системная красная волчанка, лучевая и химиотерапия, иммунодепрессанты , ВИЧ – инфекция и др), модифицированное распределение лимфоцитов ( вирусные инфекции, септический шок, обширные ожоги, гранулематоз, спленомегалия и др.) , многофакторная или неизвестная этиология ( терминальная почечная недостаточность , лимфоидные злокачественные новообразования, солидная опухоль, этническая принадлежность и др.).

     У детей лимфопения связана в дополнении к перечисленным выше причинам с: апоптозом тимоцитов, дефицитом цитокинов, изменнным синтезом Т и В клеточных рецепторов, дефектами передачи сигналов и клеточных взаимодействий. Идиопатическая CD4 (+) (ICL) лимфоцитопения является редким заболеванием. Это определяется количеством CD4 (+) персистирующих лимфоцитов, меньшим или равным 300 / мм (3) или меньшим или равным 20% от общего количества лимфоцитов при отсутствии альтернативного диагноза. Клинические симптомы могут отсутствовать или включать оппортунистические инфекции, аутоиммунные проявления, лимфому или солидные опухоли. Было предложено несколько видов лечения для пациентов с ICL, таких как IL-2, IL-7 и IFN-γ. Трансплантация костного мозга также может быть дополнительным лечением для нормального восстановления количества CD4 +

       Лимфопения в общей популяции, как правило, обнаруживается случайно при проведении обычного анализа крови и часто лечится у врача первичной сети. При бессимптомном состоянии эти пациенты обычно не направляются на дальнейшее обследование, и изолированная лимфопения, как правило, не считается такой же угрожающей, как нейтропения.

    Лимфопения может быть вызвана первичными факторами, такие как врожденный иммунодефицит или вторичными причины, такими как недостаточное питание, злоупотребление алкоголем, лекарствами, наличием злокачественных новообразований , системными аутоиммунными заболевания  и инфекциями. Заболевания, которые вызывают лимфопению, обычно связаны с повышенной предрасположенностью к различным инфекциям, либо непосредственно в результате иммуносупрессии, связанной с лимфопенией, либо из-за основного заболевания.

        Снижение количества лимфоцитов (менее 1500 / мкл указывает на наличие стресса или боли. Обычно это связано с уменьшением количества эозинофилов, но эозинопения не является чувствительным индикатором стресса, если предыдущий уровень эозинофилов неизвестен. Если наблюдается серьезное снижение при подсчете лимфоцитов (менее 400 / мкл) можно считать, что существует какой-то еще патологический процесс, такой, например, как иммуносупрессия или вирусная инфекция  

     Снижение количества лимфоцитов менее чем на 500 приводит к тому, что у пациента возникает очень высокий риск инфицирования, особенно вирусными инфекциями. Когда количество лимфоцитов низкое, важно принять меры по защите пациента от инфекции.

    Циркулирующие лимфоциты на 70-80% состоят из Т-лимфоцитов, что означает, что лимфопения, скорее всего, является проявлением уменьшенного числа Т-лимфоцитов. 

     Дефицит Т-лимфоцитов — лимфопения — развивается под влиянием различных факторов: вирусных и бактериальных инфекций, генетических и аутоиммунных заболеваний, доброкачественных и злокачественных опухолей, травм и оперативных вмешательств, ионизирующего излучения, лекарственных препаратов и др.  Транзиторная лимфопения не представляет опасности для здоровья, но когда она становится хронической, она увеличивает риск смерти от различных причин, включая рак, сердечно-сосудистые и респираторные заболевания (Warny M., et al., 2020)

Наследственные лимфопении

     Несмотря на то, что наследственных причин лимфоцитоза немного, это не относится к лимфоцитопении, при которой были идентифицированы генетические основы ряда наследственных иммунодефицитных состояний. Главным среди этих заболеваний является тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID), который характеризуется отсутствием функциональных Т – лимфоцитов.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит

    Т-лимфоциты, В-лимфоциты и NK-клетки имеют общих предшественников, сигнальные пути в развитии и функционировании и метаболические пути; таким образом, В-лимфоциты, NK-клетки или и те, и другие часто сильно поражаются при SCID. Более того, при отсутствии функциональных CD4 +Т-хелперные лимфоциты, В-лимфоциты не могут нормально функционировать, наблюдается гипо- или агаммаглобулинемия. В большинстве случаев SCID отсутствие Т-лимфоцитов приводит к крайне низкому абсолютному количеству лимфоцитов. 

   SCID можно сгруппировать на основе пораженного клеточного пути. В целом, в то время как SCID характеризуется полной потерей функции пораженного гена, гипоморфные мутации одних и тех же генов приводят к совершенно различным фенотипам (синдром Оменна и атипичный SCID). Известно, что дефекты более чем в 30 генах приводят к SCID. Наследование преимущественно Х-сцепленное или аутосомно-рецессивное, но в некоторых случаях, таких как аномалия Ди Джорджи и некоторые случаи синдрома Хойераала-Хрейдарссона (дефекты теломеразы), наследование является аутосомно-доминантным. Пока не будет установлен генетический диагноз,- B + NK +, T - B - NK +, T - B + NK - или T - B - NK - в зависимости от наличия или отсутствия дефектов, поражающих B- и/или NK-клетки. SCID можно классифицировать на основе отсутствующей клеточной функции, включая дефицит опосредованной цитокинами передачи сигналов, дефекты рекомбинации V(D)J, отсутствие передачи сигналов через Т-клеточный рецептор, дефекты презентации антигена и дефекты основных клеточных процессов.Дефекты альфа-цепи рецептора интерлейкина-7 (IL7RA), актин-регулирующего белка коронина 1А (CORO1A), компоненты цепи CD3 (CD3D, CD3E, CD3Z) и CD45 (PTPRC) приводят к T- B + NK + SCID. Дефекты T - B + NK - SCID включают недостаточность цитокин-опосредованной передачи сигналов (IL2RG, JAK3). Дефекты рекомбинации V(D)J (RAG1, RAG2) или негомологичного соединения концов для репарации двухцепочечных разрывов ДНК (мутации DCLRE1C, PRKDC, LIG4 и NHEJ1) приводят к T - B - NK+ SCID. 

   Дефекты, приводящие к повышенному апоптозу лимфоцитов (AK2, мутации гена ADA), приводят к T- B - NK - SCID и часто связаны с аномалиями вне иммунной системы. Дефекты эмбриогенеза тимуса и потока кальция, а также совокупность других аномалий, включая дефекты активности теломеразы, также могут приводить к SCID и обычно связаны с аномалиями других систем органов. 

     В дополнение к SCID другие наследственные заболевания также могут нарушать количество Т- и В-клеток. У пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича, вызванным мутациями в WASP (который кодирует цитоплазматический белок, отвечающий за передачу сигналов клеточной поверхности на актиновый цитоскелет), в раннем возрасте может наблюдаться низкое количество Т-клеток, а со временем у них может развиться глубокая лимфопения. При этом синдроме также отмечаются нарушения иммуноглобулинов с низким уровнем IgM и высоким уровнем IgA и IgE. 

    Иммунодефицит поражает более половины всех пациентов с атаксией-телеангиэктазией. Пациенты с атаксией-телеангиэктазией имеют гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации в мутации атаксия-телеангиэктазия (АТМ)ген, который кодирует протеинкиназу с функциями клеточного ответа на повреждение ДНК. Лимфопения, особенно наивных клеток CD4, наблюдается примерно у половины пациентов с атаксией-телеангиэктазией, при этом мутации приводят к отсутствию экспрессии АТМ-киназной активности. Гетерозиготные мутации зародышевой линии в GATA2 приводят к спектру клинических синдромов, характеризующихся дефицитом дендритных клеток, моноцитов, В-клеток и NK-лимфоидных клеток (дефицит DCML) с повышенным содержанием 3-лиганда (Flt3L). 

    Мононуклеарная цитопения, по-видимому, развивается в различных клинических группах GATA2 мутации, включая синдром моноМАС (моноцитопения, В-клеточная и NK-клеточная лимфопения, микобактериальные, грибковые и вирусные инфекции и альвеолярный протеиноз), синдром Эмбергера (лимфедема, глухота и миелодиспластический синдром и семейный MDS/AML. Мутация GATA2, по-видимому, вызывает потерю клеток-предшественников, клональное кроветворение и повышение уровня Flt3L, но молекулярные механизмы недостаточности костного мозга и трансформации в МDS или AМL пока неясны.

Идиопатическая СВ4+ лимфопения

    Редкой причиной лимфопении является идиопатическая CD4 + лимфоцитопения (ICL), которая определяется как количество CD4 менее 300/мкл или менее 20% от количества Т-клеток в двух случаях, не вызванное HIV или инфекцией HTLV. медикаментозная терапия или известный иммунодефицит. Пациенты обычно обращаются к врачу, когда у них появляются оппортунистические инфекции. Количество Т-лимфоцитов CD4 обычно остается низким, но оно не продолжает снижаться или снижается быстро после постановки диагноза. В одной большой серии только около 20% пациентов выздоровели от лимфопении в течение 3 лет после постановки диагноза. Этих пациентов преследуют оппортунистические инфекции, а аутоиммунные заболевания возникают как до, так и после постановки диагноза ICL. При ICL, в отличие от HIV-инфекции, повышенная активация и оборот наблюдаются в CD4, но не в CD8 Т-лимфоцитах. 

Инфекции

Вирусные инфекции

ВИЧ

    HIV является наиболее распространенным вирусом, связанным с лимфопенией. Мишенью HIV является рецептор CD4, и вирус избирательно нацеливается и инфицирует активированные расширяющиеся Т-клетки CD4. Крупные исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что количество Т-клеток CD4 в периферической крови падает наиболее быстро в течение года после сероконверсии (от примерно 1000/мкл до сероконверсии до 670/мкл через 1 год после инфицирования), а затем снижается медленнее примерно на 50/мкл в год. У части нелеченных пациентов виремия отсутствует или хорошо контролируется, а лимфоцитопения развивается очень медленно, если вообще развивается; определенные аллели HLA класса I представлены в этой группе. 

      Благодаря исследованиям по HIV-инфекции, вирусу, который поражает Т-лимфоциты, теперь известно гораздо больше о лимфоцитах и ​​их функциях. HIV вызывает уменьшение общего количества лимфоцитов, а также изменения соотношения типов Т-лимфоцитов.

    Исследования показали, что состав и кинетика подмножеств Т-лимфоцитов предсказывают инфицирование, а в условиях HIV хорошо известно, что низкий уровень CD4 +количество клеток является основным фактором риска развития оппортунистических инфекций. Аналогичным образом, было показано снижение разнообразия рецепторов Т-клеток у HIV-инфицированных лиц, что указывает на то, что разнообразие рецепторов Т-клеток может зависеть от количества и состава циркулирующих лимфоцитов. Кроме того, пути передачи сигнала рецептора Т-клеток значительно изменяются с возрастом, что приводит к нарушению транскрипции генов Т-клеток.

Грипп

    Лимфопения является ранним и надежным лабораторным наблюдением при инфицировании взрослых гриппом, а также выявляется при инфекциях, вызванных свиным гриппом (H1N1) и высокопатогенным птичьим гриппом (H5N1). Сообщалось о лимфопении у пациентов с тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом. 

Респираторно-синцитиальный вирус

    У детей инфекция респираторно-синцитиального вируса (RSV) связана со снижением количества лимфоцитов, которое наиболее выражено у самых больных пациентов; аналогичные эффекты на количество лимфоцитов наблюдаются при инфекциях кори (также парамиксовирус). 

       Различные другие вирусы также могут вызывать лимфопению, в том числе вирусы герпеса (простой герпес, HHV-6, HHV-8), парвовирус B19 и вирус Денге. При многих вирусных инфекциях степень лимфопении коррелирует с тяжестью заболевания.

    При энцефалите, вызванном вирусом Западного Нила, лимфопения глубокая и продолжительная, а начальная степень лимфопении является предиктором исхода. 

COVID-19

   У пациентов, госпитализированных с COVID-19, лимфопения также является надежным предиктором тяжелого заболевания и неблагоприятного исхода (Lee L., et al., 2021; Zaboli E., et al., 2021). Количество лимфоцитов следует контролировать для прогноза пациентов с COVID-19 в клинических условиях, особенно у пациентов, не полностью вакцинированных (Lai K-N., et.al., 2022). Чрезвычайно низкий уровень (т. е. ≤0,87 × 10 9 /л) количества лимфоцитов подразумевает иммунную слабость, и это ухудшит прогноз пациентов с COVID-19.

     При COVID-19 все больше исследований показали, что лимфоцитопения, особенно в субпопуляциях Т-лимфоцитов, является обычным явлением, особенно в тяжелых/критических случаях, в то время как результаты, касающиеся CD19 + B и NK клеток были противоречивыми.

  Количество CD3 + Т-клеток и уровень IL-6 при поступлении в больницу могут служить прогностическими факторами для выявления пациентов с вирусной инфекцией дикого типа, у которых будет тяжелая форма заболевания (Pan P., et.al., 2022).

      Лимфоцитопения наблюдалась у 96,2% пациентов в отделении интенсивной терапии и у 84,5% пациентов вне такого отделения. В частности, количество CD3 + T-клеток, CD4 + T-клеток и CD8 + T-клеток было значительно ниже в группе интенсивной терапии, чем в группе без интенсивной терапии. В то время как CD8+ Т-клетки жизненно важны для элиминации инфицированных вирусом клеток в результате секреции перфоринов, гранзимов и интерферонов, CD4 + Т-клетки участвуют через костимулирующие CD8 + Т-клетки и CD19 + В-клетки. CD3 + Т-клетки состоят из CD4 + и CD8 + Т-клеток, а CD3 + Т-клетки могут быть более разумным и ценным показателем тяжелого заболевания и смерти. Различия в иммунных профилях могут помочь лучше понять патогенез и клиническое проявление COVID-19.

Другие инфекции

   Различные невирусные инфекции вызывают лимфопению. Сообщалось, что инфекции Ehrlichia (клещевые облигатные внутриклеточные грамотрицательные бактерии), Salmonella typhi и Leptospira вызывают лимфоцитопению во время острого заболевания. Истощение CD4 + Т-клеток было описано у подгруппы HIV-отрицательных пациентов с туберкулезом и низким уровнем альбумина, низкой массой тела и более распространенным заболеванием. Восстановление числа CD4 после лечения туберкулеза свидетельствует о том, что лимфопения вызвана туберкулезной инфекцией. 

     В одном из исследований пациенты  с лимфопенией (количество лимфоцитов <1,1 × 10 9 / л,n = 2352) по сравнению с лимфоцитами в контрольном диапазоне (1,1–3,7 × 10 9 / л, n =93 538) имели многовариантно скорректированные коэффициенты риска 1,41 (95% ДИ 1,28–1,56) для любой инфекции, 1,31 (1,14–1,52) для пневмонии, 1,44 (1,15–1,79) для кожной инфекции, 1,26 (1,02–1,56) для инфекции мочевыводящих путей. , 1,51 (1,21–1,89) при сепсисе, 1,38 (1,01–1,88) при диарейных заболеваниях, 2,15 (1,16–3,98) при эндокардите и 2,26 (1,21–4,24) при других инфекциях (Warny M., et.al., 2018) Лимфопения также была связана с повышением риска смерти от инфекции в 1,7 раза. 

Сепсис

     Лимфопения часто наблюдается при сепсисе и считается результатом цитокин-опосредованного апоптоза В-клеток, CD4 и CD8 Т-клеток и фолликулярных дендритных клеток. В серии аутопсий большинство смертей от сепсиса происходит во время длительного гипоиммунного состояния, и чем дольше длится сепсис, тем более выражена потеря селезеночных лимфоцитов. В одном крупном ретроспективном исследовании тяжелая персистирующая лимфопения (определяемая как абсолютное число лимфоцитов менее 600 клеток/мкл) на четвертый день после постановки диагноза сепсиса была прогностическим фактором развития вторичных инфекций, а также краткосрочных и долгосрочных выживание. 

Сердечно – сосудистые заболевания

   Ранние исследования показали, что низкое относительное количествов лимфоцитов, измеренное как процент от общего числа лейкоцитов, обратно пропорционально связано с риском сердечно-сосудистых заболеваний, особенно с сердечной недостаточностью (Rudiger A., et.al., 2006). Однако, увеличение смертности, связанное с тяжелой лимфопенией, было значительным у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST или нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. При этом связь лимфопении со смертностью оставалась значимой после дополнительной корректировки RDW (Zafrir B., et.al., 2022).

   Несколько механистических путей могут связывать лимфопению с неблагоприятным прогнозом при ишемической болезни сердца. Предполагается, что лимфоциты играют роль в модуляции воспалительной реакции на протяжении всего   атеросклеротического процесса. В ответ на физиологический стресс происходит высвобождение кортизола, катехоламинов и провоспалительных цитокинов, что может привести к лимфопении. Активация иммунной системы при ишемии или инфаркте миокарда может сопровождаться усилением апоптоза лимфоцитов, что, как показано, присутствует при атеросклеротических поражениях и учащается при развитии и дестабилизации атеросклеротической бляшки. Лимфопения также может усугубляться перераспределением Т-клеток из кровотока в лимфоидные ткани; она может индуцировать компенсаторную пролиферацию Т-клеток, подвергшихся воздействию антигена, что может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний (Le Campion A., et.al., 2009).

Аутоиммунные заболевания

    Более 30 лет назад возникновение спонтанного аутоиммунного тиреоидита наблюдалось у грызунов, которым Т-клеточный лимфопенический рак был перенесен неонатальной тимэктомией или тимэктомией на пятой неделе после рождения вместе с сопутствующим облучением в низких дозах. После этих сообщений многочисленные исследования показали, что манипуляции, которые вызывают функциональную Т-клеточную лимфопению, приводят к развитию различных органоспецифических аутоиммунных заболеваний на животных моделях.  Впечатляющие примеры таких манипуляций включают: нокаутированных по IL-2 мышей, у которых развивается выраженный аутоиммунный колит. Лимфопения способствует индукции аутоиммунного воспаления с помощью самореактивных сингенных Т-клеток периферической крови. Действительно, продемонстрировано, что когда у мышей индуцировали лимфопению путем цитотоксической обработки циклофосфамидом или стрептозотоцином, возникающая периферическая популяция Т-клеток состояла в основном из IFN-γ, секретирующих провоспалительные Th1-подобные клетки.  Однако было неясно, отражал ли появление этих клеток de novo прайминг аутореактивных воспалительных Т-клеток в лимфопеническом хозяине или преимущественный рост ранее существовавших Т-клеток аутоиммунной специфичности, чему способствовало нарушение механизмов подавления. Аутореактивные Т-клетки являются частью нормального репертуара периферических Т-клеток и что их контроль представляет собой активный процесс, опосредованный CD25-экспрессирующей подгруппой Т-клеток CD4.

    CD25-позитивные CD4-T-клетки с регуляторной способностью были описаны Sakaguchi и коллегами, как популяция CD4-T-клеток тимуса в периферической крови, которая предотвращает возникновение различных специфических для органов аутоиммунных заболеваний, поражающих главным образом эндокринные органы и желудочно-кишечный тракт.

      Лимфопения не редкость при некоторых аутоиммунных заболеваниях. Снижение общего количества лимфоцитов наблюдается при ревматоидном артрите, инсулинозависимом сахарном диабете, болезни Крона, системной красной волчанке (SLE) и первичных васкулитах.  сходным образом первичный синдром Шегрена связан с тяжелой лимфопенией у 5% пациентов, а относительный риск CD4 Т-клеточной лимфоцитопении у пациентов с синдромом Шегрена оценивается в пределах от 3,4 до 6000.

   Системное воспаление само по себе влияет на количество клеток периферической крови, и увеличенное количество циркулирующих активированных лимфоцитов было обнаружено почти при каждом аутоиммунном заболевании человека. Следовательно, фактическое количество клеток периферической крови может отражать вовлечение органов в основное заболевание, активность системного заболевания, а также иммуносупрессивную терапию.

       Однако одна только лимфопения не запускает развитие аутоиммунного заболевания, так как активность иммуносупрессивных путей может контролировать аутореактивные Т-клеточные ответы, и, как полагают, требуется второе «попадание» в дополнение к лимфопении для запуска аутоиммунитета

      Выявлена ​​связь между Т-клеточной лимфопенией и аутоиммунным заболеванием, поскольку некоторые аутоиммунные заболевания связаны с низким количеством Т-клеток. Кроме того, в моделях на животных лимфопения является фактором, который стимулирует развитие аутоиммунитета.

Системная красная волчанка

     При аутоиммунных заболеваниях часто наблюдается снижение циркулирующих лимфоцитов. При системной красной волчанке (SLE) лимфопения (обычно снижается в Т-клетках, но иногда также и в В-клетках) является не только одним из диагностических критериев, но и параметром, используемым для оценки активности заболевания. Лимфопения наблюдалается более чем у 60% больных SLE на момент постановки диагноза, при этом кумулятивная лимфопения в течение заболевания достигает более 90%. 

   Лимфопения при SLE, по-видимому, чаще встречается у пациентов африканского происхождения, и в одном исследовании более чем у половины пациентов с лимфопенией были обнаружены антилимфоцитарные антитела. Антитела к галектину 8 были описаны у пациентов с SLE, ревматоидным артритом и сепсисом. При SLE эти аутоантитела связаны с лимфопенией.  Апоптоз также может играть роль в лимфопении при SLE.

    PDW/L и MPV/L пациентов с SLE и контрольной группы значительно различались. Кроме того, MPV/L показал значительную слабую положительную корреляцию с оценкой SLEDAI (Awadh N., et.al., 2022).

Ревматоидный артрит

    Т-клетки CD4 также могут быть снижены при ревматоидном артрите, и все больше данных свидетельствует о том, что дефицит ферментов репарации ДНК, таких как ATM, делает Т-клетки ревматоидного артрита чувствительными к апоптозу. Апоптическая потеря наивных Т-клеток приводит к индуцированной лимфопенией пролиферации для сохранения гомеостаза Т-клеток; теперь считается, что эта пролиферация приводит

 как к преждевременному иммунному старению, так и к аутоиммунному репертуару Т-клеток. 

Саркоидоз

  Лимфопения встречается более чем у 50% пациентов с саркоидозом и связана с хроническим заболеванием. Пациенты с саркоидозом с тяжелым поражением систем органов, включая неврологические, сердечные, глазные и прогрессирующие заболевания легких, имеют более низкое количество лимфоцитов, чем пациенты с менее тяжелыми проявлениями

Другие аутоиммунные заболевания

   При синдроме Шегрена у меньшинства пациентов отмечается дефицит CD4, и это коррелирует с наличием антител к CD4. Точно так же низкое количество лимфоцитов наблюдалось у пациентов с первичными васкулитами, диабетом 1 типа и болезнью Крона. 

Злокачественные новообразования

      Лимфопения встречается при различных системных заболеваниях; главными среди них являются раковые заболевания. При гематологических злокачественных новообразованиях, включая лимфому Ходжкина, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому и периферическую Т-клеточную лимфому, пациенты с лимфопенией имеют худший прогноз.

     Лимфопения также наблюдалась при солидных опухолях, включая рак молочной железы и толстой кишки, а также саркомы мягких тканей, при которых ее наличие до лечения предсказывало снижение общей выживаемости. Какие специфические подгруппы лимфоцитов вовлечены и причина(ы) лимфопении при этих типах опухолей не известно.

Почечная недостаточность

    Терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD) также была связана с лимфопенией, наблюдение, которое, как полагают, не связано исключительно с эффектом диализа. Наивные и центральные Т-клетки памяти CD4 и CD8 значительно снижены в крови больных хронической почечной недостаточностью, по-видимому, из-за повышенной восприимчивости этих клеток к апоптозу. 

Ожоги

   Более ранние исследования показывают, что у жертв ожогов резко снижается количество Т-клеток, что может способствовать риску заражения у этих пациентов. 

Дефицит питания и микроэлементов

    Интересно, что лимфопения характерна как для белково-энергетической недостаточности, так и для дефицита цинка. Оба этих дефицита нарушают гипоталамо-гипофизарно-адренокортикоидную ось и повышают уровень глюкокортикоидов, что приводит к усилению апоптоза В - и Т-клеток.

Кишечные лимфангиэктазии

    Кишечные лимфангиэктазии, которые могут быть либо врожденными, либо вторичными по отношению к процессам, препятствующим оттоку лимфы из желудочно-кишечного тракта, могут вызывать лимфопению в результате потери лимфатической жидкости в кишечнике вместе с лимфоцитами.

Лекарственная лимфопения

       Известно, что ряд препаратов вызывает лимфопению. Глюкокортикоиды ингибируют выработку ряда цитокинов и быстро истощают циркулирующие Т-клетки, усиливая эмиграцию из кровотока, индуцируя апоптоз, препятствуя передаче сигналов роста и ингибируя высвобождение из лимфоидных тканей. В-клетки меньше подвержены острому влиянию глюкокортикоидов, но длительное введение может привести к снижению уровня IgG. В клинических испытаниях рассеянного склероза диметилфумарат с отсроченным высвобождением приводил к снижению среднего количества лимфоцитов примерно на 30% в первый год, но примерно у 2% пациентов количество лимфоцитов было менее 500 клеток/мкл, которое сохранялось в течение 6 месяцев или дольше. . Антиметаболитные химиотерапевтические средства, такие как метотрексат, азатиоприн и 6-меркаптопурин, снижают количество лимфоцитов и нейтрофилов, и алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид, оказывают более глубокое воздействие на лимфоциты. Аналоги пуриновых нуклеозидов, включая кладрибин, флударабин, пентостатин, неларабин, клофарабин и другие, ингибируют синтез и репарацию DNA и вызывают накопление разрывов цепей DNA. Все эти агенты связаны с выраженной лимфопенией, которая может сохраняться в течение нескольких лет после завершения лечения. В целом Т-клетки поражаются больше, чем В-клетки. В частности, неларабин является пролекарством ara-G и превращается в ara-GTP, который накапливается на более высоких уровнях в Т-клетках. Все эти агенты связаны с выраженной лимфопенией, которая может сохраняться в течение нескольких лет после завершения лечения. В целом Т-клетки поражаются больше, чем В-клетки. В частности, неларабин является пролекарством ara-G и превращается в ara-GTP, который накапливается на более высоких уровнях в Т-клетках. Все эти агенты связаны с выраженной лимфопенией, которая может сохраняться в течение нескольких лет после завершения лечения. В целом Т-клетки поражаются больше, чем В-клетки. В частности, неларабин является пролекарством ara-G и превращается в ara-GTP, который накапливается на более высоких уровнях в Т-клетках.

Моноклональные и поликлональные антитела, направленные против лимфоцитов, полезны в клинической практике и могут вызывать глубокую и длительную лимфопению. В то время как антитимоцитарный глобулин и алемтузумаб вызывают истощение как Т-, так и В-клеток, моноклональные антитела ОКТ3, даклизумаб и базиликсимаб вызывают более выраженное снижение Т-клеток. Препараты ритуксимаб и офатумумаб представляют собой моноклональные антитела, направленные против различных эпитопов на В-клетках. Эти препараты истощают периферические В-клетки, но обычно не вызывают лимфопению. Как отмечалось выше.     Кортикостероиды, химиотерапия и другие иммунодепрессанты также вызывают лимфопению.

       Наконец, радиационное облучение обычно приводит к лимфопении, которая возникает до снижения числа других клеток. На самом деле, лимфопения может развиться в течение первых 24 часов после облучения, если доза радиации достаточно велика, а снижение на 50% и более предсказывает повышенный риск смерти. В-клетки более чувствительны к радиации, чем Т-клетки, и восстанавливаются медленнее, чем Т-клетки.

       Лимфопения является хорошо известным побочным эффектом финголимода, модифицирующего заболевание лекарственного средства для рассеянного склероза (RS), особенно, при сочетании этого препарата с интерфероном – бета.  Интересно отметить, что, хотя существует потенциальный повышенный риск развития тяжелых и условно-патогенных инфекций из-за постоянного уменьшения количества CD4 + Т-клеток, при лечении финголимодом значительно повышается только реактивация герпеса и некоторых других инфекций.

    Таким образом, лимфопения в клинической практике чаще всего рассматривается врачами, как следствие вирусных инфекций и терапии, особенно, рака, аутоиммунитета и отторжения трансплантата. Здесь напрашивается связь между вирусными заболеваниями и аутоиммунитетом, что, скорее всего, и объясняет неудачи терапии сильных, но неспецифических иммунодепрессантов.

Лимфопения в пожилом возрасте

   Количество лимфоцитов уменьшается с увеличением возраста.  Другими важными возрастными иммунными изменениями являются нарушение генерации первичных ответов CD8 + Т-клеток на инфекции и снижение эффективности вакцин.   

    Кроме того, пожилой возраст характеризуется инволюцией тимуса и снижением выхода наивных Т и В-клеток из костного мозга, что приводит к накоплению Т-клеток памяти с поздней дифференцировкой или старением, причем большинство из них специфично для хронических вирусных инфекций, таких как цитомегаловирус. или вирус Эпштейна-Барра.  Хорошо известно, что риск инфекции увеличивается с возрастом, вероятно, из-за приобретенных сопутствующих заболеваний и изменения общей иммунной компетентности, включая изменения в подгруппах лимфоцитов.

    Лимфопения - обычное явление у пожилых людей, поступающих в стационар.  В нейропсихиатрии лимфопения пожилого возраста связана с исполнительным функционированием, измеряемым по более низкому баллу Бартела, и с когнитивными нарушениями, фиксируемыми с помощью исследования шкалы мини-психического состояния.

     Хорошо известно, что состав популяции зрелых Т-клеток находится под строгим гомеостатическим контролем. Репертуар рецепторов Т – клеток (TCR) и относительные пропорции различных подмножеств Т-клеток формируется в тимусе и продолжают формироваться и регулироваться на периферии. По мере снижения функции тимуса периферические гомеостатические механизмы приобретают все большее значение. В самом деле, потеря функции тимуса не приводит к прогрессирующему снижению числа Т-клеток, поскольку периферические механизмы обеспечивают сохранение размера популяции Т-клеток за счет пролиферации остаточных клеток. Тем не менее, современное понимание основных механизмов «гомеостатической» или индуцированной лимфопенией пролиферации предполагает, что это стремление поддерживать размер популяции может сопровождаться потерей разнообразия TCR и появлением аутореактивных эффекторных Т-клеток. Этот прогноз подтверждается экспериментальными и клиническими данными. 

     Гомеостатическая пролиферация аутореактивных Т-клеток казалось - бы связана с более высокой склонностью к развитию аутоиммунных заболеваний у пожилых людей. Однако, это не приводит к увеличению частоты этой патологии аутоиммунных при старении

Зависимости от психоактивных веществ

Алкоголь

       Заметное снижение количества циркулирующих лимфоцитов было обнаружено у лиц, злоупотребляющих алкоголем, при отсутствие здесь данного феномена для других нейтрофилов, эозинофилов и базофилов.  Чрезмерное потребление алкоголя приводит к значительному снижению количества CD4 + T-лимфоцитов, а восстановление количества CD4 + T-лимфоцитов после воздержания от алкоголя указывает на то, что алкоголь может напрямую влиять на выживаемость CD4 + T-лимфоцитов. Однако, некоторые исследования как in vitro, так и in vivo показывают, что этанол вызывает апоптоз как в лимфоцитах, так и в моноцитах.   

Курение

      Двухлетние оценки риска госпитализации при лимфопении варьируются от 1% до 42%, причем самый высокий риск наблюдается у курильщиков старшего возраста с количеством лимфоцитов <0,5 × 10 9/ л.  Профилактика или раннее выявление инфекций у лиц с лимфопенией может быть особенно актуальной для для лиц, имеющих другие сопутствующие факторы риска (например, мужской пол, высокий возраст, курение), так как эти люди демонстрируют очень высокий абсолютный риск госпитализации по поводу инфекционных заболеваний.