Липиды в психоневрологии

Значение сфинголипидов    

Какая химическая структура сфинголипидов?

В основе структуры всех сфинголипидов лежит алифатический аминоспирт сфингозин. Церамиды - простейшие сфинголипиды, состоящие из жирной кислоты , прикрепленной амидной связью к сфингозину. Церамиды и сфингозины обладают проапопточискими свойствами , а Сфингозин - 1 - фосфат защищает клетки от апоптоза

Какие роль в центральной нервной системе играют сфинголипиды?

Центральная нервная система содержит большое количество сфинголипидов , метаболиты которых выполняют несколько функций, в частности, реализуя структурную роль в мембранах, являясь источников вторичных посредников , осуществляющих передачу клеточных сигналов. Эти молекулы выполняют функции внутри- и межклеточных посредников, а также регуляторных молекул, играющих важную роль в передаче сигналов , воспалении, генезе сосудов, диабете/метаболическом синдроме, дегенерации, раке и его терапии, в частности. Есть определенные преимущества  в изучении регуляции клеток, опосредованной сфинголипидами, как набора модульных процессов, поскольку это позволяет разбирать отдельные компоненты этих процессов и механизмы их регуляции. 

Какие биологические активные молекулы выделяют в сфинголипидах?

Исследования последних двух десятилетий определили важнейшую роль ряда сфинголипидов, особенно церамида, сфингозина, сфингозин-1-фосфата (S1P) 3 и церамид-1-фосфата, как биологически активных молекул (Hannun, Y. A., & Obeid, L. M., 2008).  Простые сфинголипиды: церамид, сфингозин, сфингозин - 1 - фосфат и гликозилцерамид играют важную роль в функциональной активности нейронов благодаря регулированию скорости роста, дифференцировки и смерти клеток мозга.  Дисбаланс различных классов сфинголипидов приводит к нарушению функции нейронов и их гибели.

Церамид

В каких патологических и физиологических процессах принимает участие церамид?

Церамид считается ключевой биоэффекторной молекуле и выполняет функцию стресс-реагента/координатора, участвующего в реакции клеток на различные стрессовые стимулы, такие как цитокины, ишемия/реперфузия, радиация, а также различные токсины и химиотерапевтические агенты (Nikolova-Karakashian, M. N., & Rozenova, K. A., 2010). Церамид участвует в регуляции клеточных реакций , включая остановку роста, старение, апоптоз и аутофагию (Pattingre S.,et.al., 2009). Церамид является «узлом» в метаболизме сфинголипидов, являясь предшественником церамидфосфата, сфингомиелина, церамидфосфоэтаноламина и всего семейства гликосфинголипидов. Более того, в пути деградации церамид является предшественником сфингозина, который, в свою очередь, является предшественником S1P.

Значение масс-спектрометрии в липидомики

Каким методом наиболее часто анализируют спектр липидов? 

В психоневрологии особое значение имеет точный и информативный анализ липидного спектра , в частности, проведенный с помощью масс - спектрометрии.

Рафты

Какое значение имеют рафты в клеточной сигнализации?

Специфические домены на плазматической мембране , называемые "рафтами" , участвуют в клеточной сигнализации. Рафты, обогащены гликосфинголипидами , холестерином , сфинголипидами и мембранными белками , участвующими в проведении внеклеточных сигналов.

Сфинголипиды при дегенеративных заболеваниях нервной системы

Какую роль играют липиды клеток мозга в патогенезе болезни Альцгеймера? 

 Для расшифровки механизмов возникновения дегенеративных заболеваний нервной системы и , в частности,  болезни Альцгеймера представляет интерес информация о липидах клеток мозга , участвующих в процессинге и агрегации бета - А и в проведении цитотоксического сигнала , индуцированного, как бета - А , так и про-воспалительным цитокином TNF - а.   Изменение соотношения сфинголипидов в рафтах может отражаться на транспорте и процессинге АРР, способствуя агрегации бета - А.  Такима образом, ряд сфинголипидов участвует в процессинге и олигомеризации бета - А пептида и в нарушении синаптической связи при болезни Альцгеймера. 

К чему приводит взаимодействие фосфолипидов с бета амилоидом?

Биофизическими методами было установлено , что фосфолипиды и ганглиозиды способны взаимодействовать с бета - А и менять его конформацию , что может частично определять нейротоксичность бета - А.  Первичной мишенью бета - А является плазматическая мембрана нейронов , а ее липидная компонента , определяющая вязкость мембраны принимает непосредственное участие в реализации токсичности бета - А к тканям мозга.  Наиболее значимые конфромационные переходы бета - А происходят в присутствии сфинголипидов.

Терапия сфинголипидами

Какой механизм действия финголимода? 

 В настоящее время единственным препаратом сфинголипидной природы , является финголимод ( FTY720) , который предложен для лечения бокового амиотрофического склероза.  FTY-720 - структурный аналог сфингозина , который в организме  фосфорилируется эндогенными сфингокиназами , что приводит к образованию антиапоптотического аналога сфингозин - 1 - фосфата .

Литература

Hannun, Y. A., & Obeid, L. M. (2008). Principles of bioactive lipid signalling: lessons from sphingolipids. Nature reviews Molecular cell biology, 9(2), 139-150.

Nikolova-Karakashian, M. N., & Rozenova, K. A. (2010). Ceramide in stress response. Sphingolipids as Signaling and Regulatory Molecules, 86-108.

Pattingre S., Bauvy C., Levade T., Levine B., Codogno P. (2009) Autophagy 5, 558–560