Дорогая пропажа
Препараты лития в психиатрии
Леталит
Открытие лития
Когда, как и кем был открыт литий?
Минерал леталит открыл бразильский ученый Жозе Бонифасиу де Андрада и Силва во время работы на шведском руднике Уто в 1800 году. Спустя 17 лет в лаборатории Йенса Якоба Берцелиуса молодой исследователь Иоганн Аугуст Арфведсон определил, что в этом минерале алюминия, кремния и кислорода 96% по массе, но 4% составляет металл, соли которого хорошо растворимы, даже лучше, чем соли калия и натрия. Берцелиус, открывший селен, церий и торий предложил назвать новый металл литием. Через год после открытия лития немецкий химик Кристиан Готлиб Гмелин открыл первую качественную реакцию на литий, выяснив, что соли лития окрашивают пламя с карминово-коричневый цвет. Чистый литий получил британец Уильям Томас Брандт в 1821 году с помощью элеткролиза его оксида
Показания к терапии литием
Какие показания для терапии литием?
Литий остается золотым стандартом для лечения биполярного аффективного расстройства, доказав свою эффективность в терапии мании, в качестве дополнительного лечения резистентной депрессии и даже, снижения риска суицида. Нарушения, связанные с солями лития, были впервые отмечены P. Garfinkel et.al. (1973), которые представили случаи как гипотиреоза, так и гиперпаратиреоза у тех пациентов, которых лечили препаратами лития.
Можно ли считать препараты лития первой линией терапии биполярного аффективного расстройства, суицидального и импульсивного поведения?
Практически с момента появления препаратов лития более 50 лет назад они успешно использовались для лечения биполярного аффективного расстройства (препараты первой линии). Есть точка зрения, что литий первоначально использовался в гематологии, для увеличения числа лейкоцитов и позже для улучшения иммунитета. Литий также оказался эффективен при других психических расстройствах, в частности, нарушениями поведения, благодаря способности этого препарата уменьшать выраженность суицидальных мыслей и импульсивность.
Приверженность терапии литием
Почему врачи и пациенты теряют интерес к литию?
За последние 20 лет заметна тенденция к уменьшению количества рецептов на литий, который воспринимается сегодня как «старый и забытый препарат. Вероятно, это связан с тем, что литий имеет узкий терапевтический диапазон, широкий профиль побочных эффектов/переносимости, а его терапия требует регулярного контроля концентрации этого лекарства в крови. Многие психиатры, особенно менее опытные, предпочитаю отказаться от лития и использовать другие стабилизаторы настроения, поскольку считают их более безопасными и менее токсичными. Однако, литий по-прежнему является "золотым стандартом" для профилактики и лечения расстройств настроения.
Препараты лития в детской и подростковой психиатрии
Стоит ли назначать препараты лития детям?
Если литий представляет собой "золотой стандарт" лечения биполярного расстройства у взрослых, то его роль в лечении биполярного аффективного расстройства в детстве и подростковом возрасте сомнительна. У детей с массой менее 30 кг, из-за более короткого периода полувыведения и большего клиренса креатинина дозирование лития начинается с дозы 300 мг в день с последующим увеличением на 300 мг еженедельно, пока его уровень не достигнет уровня от 0,8 до 1,2. ммоль/л (как у взрослых) (Fiorillo A., et.al., 2023).
Взаимодейтсия лития с психотропными препаратами
Можно ли сочетать и в каких случаях препараты лития с другими стабилизаторами настроения?
Пациентов с биполярным аффективным расстройством, следует в первую очередь лечить литием, используя другие стабилизаторы настроения в качестве только дополнения в случае частичного ответа на терапию этим препаратом. Лечение литием следует начинать как можно раньше, поскольку частота его ответа на терапию мании очевидна, причем, длительное лечение эффективно и у лиц с более чем тремя эпизодами обострения биполярного расстройства (Berk M, et.al., 2011). Поддерживающее лечение литием следует начинать после двух гипоманиакальных эпизодов или даже после одного тяжелого психотического, маниакального или смешанного эпизода (Yatham L., et.al., 2013).
Препараты лития можно назначать детям, подросткам, взрослым и людям пожилого возраста для лечения биполярного расстройства, суицидальных мыслей и ипульсивного поведения
Поддерживающее лечение литием начинать после двух гипоманиакальных эпизодов или даже после одного тяжелого психотического, маниакального или смешанного эпизода
Поскольку литий считается препаратом первой линии («золотым стандартом») для лечения биполярного расстройства с его назначения начинается терапия этой болезни, другие стабилизаторы настроения дополнительно используются при частичном ответе на литий или как вторая линия терапии.
От подагры до депрессии
История терапии литием
Альфред Барринг Гаррод
(1819-1907)
В каких областях медицины использовались препараты лития в XIX веке?
Литий использовался в медицине, в том числе в психиатрии, в течение многих лет (Johnson FN., 1984). Многие минеральные источники содержат литий, среди других элементов, и некоторые из них, такие как Mineral Wells в Техасе, имеют вековую репутацию "сумасшедших вод" (Fowler G., 1991). В 1847 году лондонский терапевт Альфред Баринг Гаррод обнаружил мочевую кислоту в крови пациентов с подагрой. Этот врач предложил лечение подагры литием, включая «мозговую подагру» и стал широко известным после своей работы 1859 года «Природа и лечение подагры и ревматической подагры» (Garrod AB, 1859). В 1870 году невролог из Филадельфии Сайлас Уэйр Митчелл рекомендовал бромид лития в качестве противосудорожного и снотворного средства. Позже Митчелл выступил за бромиды, предпочтительно бромид лития, для «общей нервозности» (Mitchell SW., 1877). В 1871 году Уильям Хаммонд, профессор "болезней разума и нервной системы" в Медицинском колледже больницы Белвью в Нью-Йорке, стал первым врачом, который прописал литий при мании: «В последнее время я использовал бромид лития в случаях острой мании и имею больше оснований быть удовлетворенным им, чем любым другим лекарством, рассчитанным на уменьшение количества крови в мозговых сосудах и успокоение любого нервного возбуждения, которое может присутствовать» (Hammond W, 1871). Дания стала первой страной в использовании лития для лечения и профилактики депрессии. В 1894 году датский психиатр Фредерик Ланге рекомендовал лечение литием меланхолической депрессии, в конечном итоге вылечив 35 пациентов карбонатом лития. Старший брат Фредерика Карл, профессор патологии в Копенгагене, часто ассоциируется с введением лития в Дании в середине 1880-х годов, хотя Карл мало писал об этом.
Уильям Александр Хаммонд
(1828-1900)
Каким препаратом в первой половине XX века лечили "мочевой диатез"?
В первой половине ХХ-го века в психиатрической литературе практически нет упоминаний о литии, хотя традиция лечения литием, похоже, сохранилась. К 30-м годам прошлого века на рынке появилось несколько содержащих литий лекарств, в основном предназначенных для контроля почечных камней и «диатеза мочевой кислоты». Например, в 1939 году в немецком фармацевтическом справочнике «Красный список» (Die Rote Liste) был указан препарат «Литосанол Бауэр» - комбинированный препарат цитрата лития и нескольких других компонентов для лечения камней в почках, мочевом пузыре и желчном пузыре (Strobusch, A. D., & Jefferson, J. W., 1980). Французский врач Роже Рейсс-Брион вспоминал, что препарат под названием «Литий доктора Гастина» был популярен на юге Франции; «поэтому по этой причине в Марселе не так много маниакально-депрессивных больных» (Reyss Brion R. 1973).
Джон Кейд
(1912-1980)
Какая теория способствовала возвращению лития в психиатрию во второй половине ХХ века?
Современное возрождение лития началось в 1949 году в репатриационной больнице Бандура, больнице для ветеранов в пригороде Мельбурна, Австралия, когда Джон Кейд, зная об успехе Гаррода в использовании лития столетием ранее для лечения подагры, выдвинул гипотезу, что некое состояние, связанное с мочевой кислотой, может лежать в основе «психотического возбуждения» маниакальных пациентов. Кейд начал лечить 10 из них цитратом лития и карбонатом лития. Некоторые отреагировали на это удивительно хорошо, став по существу нормальными и способными к выписке после многих лет болезни (Cade J., 1949). Однако, 1949 год был неподходящим временем для появления нового интереса к литию -после неудачного эксперимента с хлоридом лития в качестве замены хлориду натрия у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Открытие Кейда было значимым не только потому, что оно добавило важный новый агент в психофармакологический арсенал, но и потому, что оно проиллюстрировало триумф научного метода в то время, когда психиатрия находилась под угрозой исчезновения, как научной специальности. Как отметил в 2007 году сын Кейда Джек, сам являющийся специалистом по интенсивной терапии в Мельбурне, и профессор психиатрии в Сиднее Джин Малхи: «Открытие Джона Кейда демонстрирует важность клинического наблюдения, значимость сообщения результатов исследования, ценность сосредоточенности на пациенте и научную пользу открытого и пытливого ума» (Cade J, 2007). В 1951 году CH Noack из психиатрической больницы Монт-Парк в Мельбурне и EM Trautner из кафедры физиологии Мельбурнского университета обнаружили в открытом исследовании с участием более 100 пациентов, что терапевтические преимущества перевешивают побочные эффекты, оценив литий как «очень полезный» при мании (Noack CH, Trautner E, 1951). Во Франции в 1951 году два врача психиатрической больницы Сен-Альбен вводили цитрат лития десяти пациентам с «хронической манией», заключив: «Использование лития в маниакальных фазах маниакально-депрессивных психозов кажется особенно эффективным». Прорыв в лечении мании литием и профилактике маниакально-депрессивного расстройства начался в 1952 году, когда Эрик Стрёмгрен, глава психиатрической клиники Орхусского университета в Рисскове, Дания, прочитавший статью Кейда, предложил штатному психиатру больницы Могенсу Скоу провести рандомизированное контролируемое исследование лития при мании. В те годы рандомизированное управление только вводилось в испытаниях психиатрических препаратов. Скоу рандомизировал пациентов с манией с помощью подбрасывания монетки в группы лития или плацебо, а в 1954 году опубликовал результаты в британском журнале. Скоу пришел к выводу: «Литиевая терапия, по-видимому, предлагает полезную альтернативу (электросудорожной терапии), поскольку многих пациентов можно поддерживать в нормальном состоянии, назначая поддерживающую дозу» (Despinoy M., De Romeuf J., 1951). Статья Crоу (идея поддерживающей терапии литием возникла у Скоу во время его исследования 1954 года). оказала большое влияние на психиатров и показала возможность лечения литием заболевания, которое ранее лечилось в основном барбитуратами (но на самом деле хорошо поддавалось лечению электрошоковой терапии, введенной в практику психиатрии в 1938 году). Появление пламенного фотометра Коулмана в 1958 году изменило ситуацию и позволила точнее, чем с помощью старого фотометра Бекмана, определить, сколько лития на самом деле было у пациента в крови. Это открыло путь для широкого терапевтического использования лития в клинической медицине и психиатрии, в частности. Исследование, проведенное Бааструпом и Скоу в 1967 году среди 88 пациентов психиатрической больницы Глострупа, поступивших туда в период с 1960 по 1966 год, известное как «медицинская веха», действительно показало способность лития снижать частоту госпитализаций при депрессии. Три года спустя, в 1970 году, Скоу и Жюль Ангст в Цюрихе, используя модель биполярного расстройства Ангста, продемонстрировали, что литий на самом деле оказывал профилактическое действие при расстройствах настроения. В 1971 году Алек Коппен из больницы Вест-Парк в Эпсоме вместе с сотрудниками из трех других психиатрических больниц случайным образом распределил 65 пациентов с «рецидивирующими аффективными расстройствами» на литий или плацебо: «Пациенты, получавшие литий, имели значительно меньше аффективных заболеваний, чем пациенты, получавшие таблетки плацебо. Ни одному пациенту, принимавшему литий, не потребовалось судорожное лечение, в то время как почти половине группы плацебо потребовалось». Позже Коппен описал результаты этого исследования как «абсолютно ошеломляющие». «После этого мы решили создать литиевую клинику, потому что это, очевидно, была услуга, которую мы должны были предложить нашим пациентам». Позже Коппен наблюдал за группой таких пациентов, используя в качестве параметра оценки количество смертей в результате самоубийства: «Вместо того, чтобы иметь уровень самоубийств семь на тысячу, что является нормой, у нас был уровень самоубийств менее одного на тысячу» (Coppen A, Noguera R, Bailey J. 1971). Однако, Майкл Шепард сказал, что английская психиатрия не различает психогенную и эндогенную депрессию, и если бы литий был принят, «все врачи в Англии использовали бы его против всех типов депрессии, в результате чего многие пациенты, не нуждающиеся в нем, только пострадали бы от него — поэтому литий нужно было бы уничтожить огнем и мечом» (Shepherd M., et.al., 1980)
Какое значение имеет терапия литием в современной психиатрии?
За исключением электросудорожной терапии, литий является единственным наиболее эффективным методом лечения в психиатрии. Его побочные эффекты легко поддаются лечению, и многие пациенты остаются на низких дозах лития десятилетиями. Его преимущества с точки зрения облегчения мании и профилактики депрессии неоспоримы.
Обязательное правило
Мониторинг концентрации лития в крови
Почему литий имеет низкий терапевтический индекс?
Литий был лицензирован в Европе и Северной Америке для долгосрочного поддерживающего лечения биполярного расстройства около 50 лет 45 назад и по праву считается вариантом его терапии первой линии (литий эффективен в профилактике как маниакальных, так и депрессивных эпизодов). Однако, литий имеет очень низкий терапевтический индекс, то есть низкое соотношение между дозой (или уровнем в сыворотке), которая связана с токсичностью (в основном по отношению к центральной нервной системе и почкам), и дозой, связанной с терапевтическим эффектом. Терапевтический индекс для лития составляет приблизительно 2,8 (Licht, R. W., 2012). Для поддерживающего лечения биполярного аффективного расстройства рекомендуют различные минимально эффективные уровни лития в сыворотке в диапазоне от 0,40 ммоль/л и 0,50 ммоль/л или 0,60 ммоль/л до 0,80 ммоль/л (Sproule, B., 2002). Дополнительным требованием для безопасного использования лития является мониторинг функции почек на исходном уровне, а также каждые 3-6 месяцев. У пациентов с относительно высокой функцией почек, в частности у молодых мужчин, может быть неожиданно низкий 12-часовой уровень лития, несмотря на относительно высокую суточную дозу лития из-за относительно больших колебаний уровня лития в течение дня. Если доза увеличивается для получения уровня лития в пределах рекомендуемого диапазона, такие пациенты могут стать интоксицированными.
Как часто необходимо контролировать концентрацию лития в крови при терапии биполярного аффективного расстройства у детей, взрослых и пожилых больных, в частности?
Из-за низкого терапевтического индекса лития его сывороточный уровень всегда следует контролировать во время лечения, по крайней мере, когда лечение начинается, после каждого увеличения дозы и каждые 3-6 месяцев после этого. Уровень лития следует измерять через 5-6 дней при постоянной ежедневной дозировке. У пожилых людей или у пациентов с нарушенной функцией почек время достижения устойчивого состояния увеличивается, что означает, что уровень лития также следует измерять через 10-12 дней.
Большинство авторов сообщают о значительно меньшем количестве рецидивов бипоолярного расстройства при уровнях лития 0,80‐1,40 ммоль/л по сравнению с 0,30‐0,80 (Waters); 0,61‐0,90 по сравнению с 0,30‐0,45 (Maj); 0,80‐1,00 по сравнению с 0,40‐0,60 (Gelenberg); и 0,60‐1,00 по сравнению с <0,60 ммоль/л (Nolen W., et.al., 2019). Рекомендации по приему доз лития при профилактике смешанных эпизодов должны быть такими же, как и для профилактики маниакальных эпизодов. Данные об оптимальных уровнях лития в сыворотке у детей, подростков и пожилых людей отсутствуют. Однако, стандартный терапевтический уровень для пожилых людей должен составлять 0,40–0,60 ммоль/л с возможностью максимального повышения до 0,70–0,80 ммоль/л; в возрасте 65–79 лет и до максимального значения 0,7 ммоль/л в возрасте 80 лет и старше.
В какое время лучше брать кровь на концентрацию лития в крови?
Рекомендуется брать кровь на литий через 12 ± 1 час после последнего (т. е. вечернего) приема.
Сколько раз в день надо принимать препараты лития?
Литий можно принимать два или один раз в день (вечером). Существуют фармакогенетические данные о том, что общая суточная доза лития, принимаемая один раз в день, приводит к повышению минимального уровня на 10%–15% на 12 ± 1 час, чем при приеме дважды в день. Средний уровень лития у человека с постоянной функцией почек и постоянным потреблением жидкости и натрия полностью зависит от общей суточной дозы.
Какая концентрация лития в крови оптимальна при терапии биполярного аффективного расстройства?
В некоторых обзорах рекомендуется таргетировать уровни лития в сыворотке для отдельных пациентов "на основе эффективности и переносимости" без дополнительных уточнений, в первую очередь на уровне 0,60 -0,75/0,80 руководствуясь клиническим ответом и переносимостью в широком диапазоне 0,40-1,20 ммоль/ л (Severus, W. E, et. al., 2008). Предполагают, что лучшая эффективность связана с уровнями лития в терапевтическом диапазоне с более низким порогом около 0,45/0,60 и до 0,80/1,00 ммоль.
Терапевтический индекс для лития составляет приблизительно 2,8; оптимальный уровень лития в крови должен соответствовать 0,6-0,8 ммоль/л с возможностью снижения уровня до 0,40–0,60 ммоль/л в случае достаточного ответа, но плохой переносимости, или повышения уровня до 0,80–1,00 ммоль/л в случае недостаточного ответа и хорошей переносимости.
Оптимальный забор крови на предмет концентрации лития в крови через 12 ± 1 час после последнего (т. е. вечернего) приема, при изменении дозы уровень лития следует определять повторно через 5-6 дней
Суточная доза лития, принимаемая один раз в день, приводит к повышению минимального уровня на 10%–15% на 12 ± 1 час, чем при приеме дважды в день
Концентрацию следует контролировать во время лечения, по крайней мере, когда оно начинается, после каждого увеличения дозы и каждые 3-6 месяцев после этого.
История
Когда врачи впервые проявили интерес к "литиевой нефропатии"?
Повреждение клубочков паренхимы почек, связанное с литием ("литиевая нефропатия"), находилось в центре внимания врачей с начала 80-х годов прошлого века. Это неоднократнго ставило вопрос о том, были ли преимущества лития для психического здоровья достигнуты за счет здоровья почек (Schou, M., & Vestergaard, P., 1981).
Эффекты терапии литием на почки
Какое влияние оказывают препараты лития на функциональную активность почек?
Длительное лечение литием приводит к более быстрой потере функции почек (Fransson, F., et.al., 2022).
Почему снижением функции почек на фоне терапии литием повышает риск смертности?
Снижение функции почек является сильным фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это также может увеличить риск интоксикации литием и способствовать развитию почечной недостаточности.
Этиология
Какой механизм возникновения интоксикации литием?
Как острая, так и хроническая токсичность лития может быть результатом изменений в выведении лития, вызванных такими факторома, как снижение внутрисосудистого объема, снижение уровня натрия в сыворотке крови или снижение скорости клубочковой фильтрации (Ferensztajn-Rochowiak, E., & Rybakowski, J. K.,2023). Кроме того, с литием могут взаимодействовать такие лекарственные препараты, как нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II и тиазидные диуретики (Finley, P. R., 2016).
Контроль безопасности терапии литием
Какие органы и системы организма особенно уязвимы в плане интоксикации литием?
Несмотря на клинические преимущества, литий требует тщательного мониторинга из-за узкого терапевтического индекса и потенциального риска побочных эффектов со стороны почек, щитовидной железы и нервной системы. Исследователи указывают на дофаминергическую дисрегуляцию в базальных ганглиях, вызванную токсичностью лития, способную усиливать дофаминергическую активность или нарушать физиологическую модуляцию двигательных сигналов в стриатуме, что, в свою очередь, может вызывать дискинезии. Кроме того, литий ингибирует инозитолмонофосфатазу, ключевой фермент в сигнальном пути фосфоинозитидов, который имеет решающее значение для нормальной гамк-эргической и дофаминергической передачи в нейронах базальных ганглиев (Onu CJ, et.al., 2025).
Как проявляется интоксикация литием в отношении нервной системы?
Известно, что литий вызывает спектр неврологических проявлений, которые могут возникать как на терапевтическом, так и на супратерапевтическом уровнях. К ним относятся измененные уровни сознания (от спутанности сознания до комы), делирий, мозжечковые симптомы (такие как дизартрия, атаксия, нистагм и тремор), паркинсонизм и судороги (Dunne FJ. et.al., 2010).
Как часто необходимо измерять концентрацию лития в крови у пациентов, принимающих его препараты?
Большинство руководств рекомендует проводить мониторинг уровня лития в сыворотке каждые три месяца в течение первого года лечения, увеличивая его до шести месяцев для людей моложе 65 лет без изменений, влияющих на концентрацию лития. Более частый мониторинг может быть начат по различным причинам, включая изменения дозы и формы выпуска, изменение других лекарственных препаратов или сопутствующие заболевания. В частности, у лиц с потенциально токсичными концентрациями лития в сыворотке (> 1,4 ммоль/л) следует проводить серийные ежедневные измерения концентрации лития для обеспечения его выведения и предотвращения рикошетной токсичности (Baird-Gunning, J., et.al., 2017). Некоторые пациенты могут испытывать симптомы токсичности, несмотря на то, что концентрация лития в сыворотке крови находится в пределах терапевтического диапазона.
Какие клинические и лабораторные признаки интоксикации литием?
Сонливость/вялость, возраст, атаксию, боль в животе, электролитный дисбаланс, ацидоз также являются факторами, способствующими интоксикации литием. Литий нарушает гомеостаз натрия и калия, поражая множество органов Электролитные дисбалансы, особенно нарушения баланса натрия и калия, способствуют сердечной нестабильности и нервно-мышечной дисфункции, что делает их ключевыми индикаторами тяжелого отравления (Singh, D., et.al., 2016).
Как меняется частота пульса при интоксикации литием?
Брадикардия является ключевым прогностическим фактором токсичности лития.
Почему во время терапии литием необходим мониторинг скорости клубочковой фильтрации?
У пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек до начала терапии литием наблюдается значительно повышенный риск развития тяжелой хронической болезни почек, при этом 10-летнее наблюдение показало 48% случаев среди лиц с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови в начале лечения. Снижение скорости клубочковой фильтрации является причиной 9% случаев прекращения приема лития (Öhlund, L, et.al., 2018). Кроме того, длительное применение лития коррелирует с дозозависимой связью для хронической болезни почек, при этом риски возрастают с увеличением продолжительности и кумулятивной дозы.
Какие препараты защищают функциональную активность почек?
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2i), первоначально разработанные для лечения сахарного диабета 2 типа, снижают уровень глюкозы в крови, ингибируя ее реабсорбцию в проксимальных почечных канальцах, тем самым облегчая ее выведение с мочой. Помимо контроля гликемии, SGLT2i продемонстрировали эффективность в качестве нефропротективных средств у пациентов с хронической болезнью почек, как с диабетом, так и без него (Heerspink, H., et.al., 2020). Кроме того, ингибиторы SGLT2 могут представлять собой вариант для смягчения связанной с литием почечной дисфункции.
Мониторинг безопасности терапии литием в ООО "Психическое здоровье"
Как часто следует определять баланс электролитов и креатинина в крови пациента, принимающего препараты лития при отстуствии клинических симптомов интоксикации литием?
В нашей клинике мы начинаем комплексный (полный) мониторинг уровня лития в крови и его токсичности через 5-7 дней после начала приема его препаратов. В дальнейшем через месяц и далее при стабилизации уровня лития в крови и отсутствии клинических признаков иинтоксикации каждые 3 месяца, включая исследования функциональной щитовидной железы, сердечно-сосудистой системы, водно -электроллитного баланса, креатинина и скорости клубочковой фильтрации.
Восстановление функциии почек после отмены препаратов лития
Обратимо ли нарушение функции почек после отмены лития?
У пациентов с расстройствами настроения без предшествующей хронической болезни почек функция почек возвращалась к исходному уровню после прекращения приема лития. Однако у пациентов, у которых уже развилась эта болезнь почек, прекращение приема лития не привело к значительному улучшению; напротив, прогрессирующее снижение функции почек сохранялось, несмотря на прекращение приема этого препарата (Parsaik, A.., et.al., 2025). В отличие от этого, в зеркальном исследовании с использованием данных ретроспективной когорты LiSIE было обнаружено, что прекращение приема лития замедляло среднее снижение скорости клубочковой фильтрации, при этом разница, обусловленная прекращением приема, составляла +1,55 мл/мин/1,73 м² / год (Fransson, F., et.al., 2025).
Не без греха
Рогир ван дер Вейден
«Снятие с креста» (фрагмент)
(1435)
Влияние лития на щитовидную железу
Как мониторировать безопасность лечения препаратами лития?
Препараты лития эффективно лечат многие психические расстройства, в первую очередь, биполярное аффективное (препараты первой линии). Известно, что среди побочных эффектов лития есть и поражение щитовидной железы.
Эпидемиология
Какая распространенность зоба при лечении литием?
Частота появления дисфункции щитовидной железы, вызванная литием, различается в разных исследованиях, что отражает как гетерогенную географию, так и различные определения. Однако, распространенность зоба, вызванного литием, варьируется от 2,5% до 50%.
Какая распространенность клинического и субклинического гипотиреозов при лечени литием?
Распространенность клинического и субклинического гипотиреозов, вызванных литием, оценивается в 8–19% и до 23% соответственно (Gitlin M., 2016).
Какой механизм влияния лития на функциональную активность шитовидной железы?
Литий ингибирует синтез гормонов щитовидной железы и препятствует их секреции в кровоток.
Гипотиреоз
Какие факторы риска возникновения гипотиреоза при лечении литием?
Наиболее важными факторами риска гипотиреоза на фоне лечения литием являются: наличие антитиреоидных антител, женский пол, пожилой возраст и наличие в семейном анамнезе дисфункции щитовидной железы. При субклиническом и клиническом гипотиреозе необходимы добавки для щитовидной железы, если тиреотропный гормон боллее10 мМЕ/л (Bou Khalil R, Richa S., 2011). В случае прекращения приема гормона щитовидной железы после отмены лития сообщается о повторном возникновении гипотиреоза. Следовательно, литий может ускорить развитие основного тиреоидита или субклинического гипотиреоза. Литий может парадоксальным образом привести к гипертиреозу через несколько лет после терапии. Гипертиреоз, вызванный литием, чаще встречается у женщин и представляет собой кратковременный безболезненный тиреоидит. Принципы лечения здесь остаются идентичными тем, которые лечат гипертиреоз, т.е. необходимо начать курс антитиреоидных препаратов, таких как карбимазол. Карбонат лития используется в качестве кратковременной дополнительной терапии к радиоактивному йоду при лечении гипертиреоза (Abd-ElGawad M, et.al., 2021).
Является ли гипотиреоз показанием к отмене терапии препаратами лития?
Неясно, увеличивают ли доза и продолжительность терапии литием частоту гипотиреоза. Однако, важно помнить, что гипотиреоз никогда не оправдывает отмену лития.
В какой срок после начала терапии препаратами лития появляется зоб щитовидной железы?
Обычно зоб протекает безболезненно и возникает в течение нескольких недель после начала терапии литием (McKnight R, et.al., 2017). Обнаружено повышение тиреотропного гормона на 4,00 мМЕ/л при терапии литием по сравнению с теми больными, кто не получал препараты лития, в течение 70 месяцев
Литий ингибирует синтез гормонов щитовидной железы и препятствует их секреции в кровоток, провоцирует развитие тиреоидита и субклинического гипотиреоза, а при длительной терапии и гипертиреоза
Факторы риска гипотиреоза на фоне терапии литием считаются: семейный анамнез заболеваний щитовидной железы, женский пол, пожилой возраст, повышение уровня антитереоидных антител
Несмотря на то, что при лечении литием необходимо мониторировать уровень тиреотропного гормона (в начале терапии и раз в полгода) гипотиреоз не считается показанием к отмене этого препарата
Препараты лития повышают уровень тиреотропного гормона в среднем на 4,00 мМе/л и способствую формированию зоба щитовидной железы через несколько недель терапии
Мониторинг токсичности лития по отношению к щитовидной железе
Когда и как часто необходимо проводить оценку тиреотропного гормона на фоне лечения пациента препаратами лития?
Учитывая значительную заболеваемость гипотиреозом при лечении литием необходимо проводить оценку тиреотропного гормона в начале лечения и в дальнейшем, по крайней мере, два раза в год.
Непонятные симптомы
Гиперкальциемия, вызванная литием
Как часто поражается паращитовидная железа при лечении препаратами лития?
Гиперапартиреоз сопровождается гиперкальцемией, симптоматика которой перстрая и непонятная (желудочно-кишечные расстройства, частое мочеиспускание, боли).
Как часто встречается гиперкальциемия при лечении литием?
Распространенность гиперкальциемии при биполярном расстройстве составляет 15,5%, при этом гиперкальциемия остается тесно связанной с лечением литием, даже с поправкой на социально-демографические факторы и лекарства.
Каким образом контролируются побочные эффекты препаратов лития?
Первичный гиперпаратиреоз является третьим наиболее распространенным эндокринным заболеванием с распространенностью приблизительно 0,5% среди населения в целом, увеличиваясь до 2–3% у женщин в постменопаузе (Jakobsson, J, et. al., 2013). При этом абсолютный риск развития первичного гиперпаратиреоза, вызванного препаратами лития выше, чем первичного гипепаратиреоза. Литий обычно назначают в качестве лекарства для длительной терапии (в большинстве случаев на протяжении всей жизни), что требует регулярного мониторинга гомеостаза кальция Литий-ассоциированная гиперкальциемия считается частым побочным эффектом лития (Shapiro, H. I., & Davis, K. A., 2015).
Какой механизм развития гиперпаратиреоза при лечении препаратами лития?
Литий взаимодействует с рецептором, чувствительным к кальцию, повсеместно экспрессируемым трансмембранным рецептором клеточной поверхности и связанным с G-белком, что, в свою очередь, приводит к так называемому сдвигу вправо или повышению точки концентрации кальция по отношению к первичному гиперпаратиреозу (Saunders, B., 2009). Существуют разногласия относительно гистопатологического фона и соответствующей хирургической стратегии для пациентов, леченных литием, у которых развились биохимические признаки гиперпаратиреоза (Hundley, J., et.al.,2005).
Почему у больных с биполярным аффективным расстройством повышен риск возникновения гиперкальциемии?
Исследования, касающиеся лития и гиперкальциемии, в подавляющем большинстве являются ретроспективными по дизайну и ограничены по количеству (поиск Pub. Med по слову «литий»). У больных с биполярным аффективным расстройством могут быть генетически модифицированные кальциевые рецепторы, что потенциально приводит к изменению уровня кальция.
Препараты лития способны вызвать гипотиреоз и гиперпаратиреоз (гиперкальциемию), что требует мониторинга гормонов щитовидной, паращитовиднойжелез, уровня кальция в крови и состояния почек
Литий взаимодействует с рецептором, чувствительным к кальцию, что, приводит к повышению концентрации кальция
У больных с биполярным аффективным расстройством генетически модифицированные кальциевые рецепторы, что способствует гиперкальцемии
В отказ
Отказ больных от лечения литием
Почему больные часто нарушают режим терапии литием? Как часто терапия литием прекращается по инициативе пациента?
Для лития показатели несоблюдения режима лечения варьируются от 14% до 61% (Rosa A., et.al., 2007). Побочные эффекты доминировали среди причин прекращения приема лития в 62% из 561 эпизодов, причем, психические расстройства указаны в 44%, а причины нарушения разных систем органов - в 12% всех сулчае (Öhlund L., et.al., 2018).
В 22% случаев сообщалось о несоблюдении режима лечения, а в 21% — о предполагаемой или фактической неэффективности.
Какой процент больных возобновляет прием лития вновь спустя некоторое время после прекращения его приема отказа от этого препарата?
Из всех пациентов, прекративших прием лития из-за предполагаемой или фактической неэффективности, 26% впоследствии возобновляют его прием (Öhlund L., et.al., 2018).
Для пациентов, находящихся на терапии литием, характерно плохое соблюдение режима его приема из-за побочных эффектов, неполное понимание необходимости длительного терапии или предполагаемая, часто ошибочная оценка его эффективности
Больные, в процессе терапии литием периодически самостоятельно прекращают и вновь возвращаются к его приему
Литература
Литература
Angst J, Weis P, Grof P, Baastrup PC, Schou M. Lithium prophylaxis in recurrent affective disorders. Br J Psychiatry. 1970.116.604–614
Fowler G. Crazy Water: The Story of Mineral Wells and Other Texas Health Resorts. Forth Worth: Texas Christian University Press; 1991
Cade JFJ. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med J Aust. 1949.2:349–352.
Cade JF, Malhi GS. Cade’s lithium. Acta Neuropsychiatrica. 2007.19.125–126.
Coppen A, Noguera R, Bailey J. Prophylactic lithium in affective disorders: controlled trial. Lancet. 1971.2. 275–279
Despinoy M, De Romeuf J. Emploi des sels de lithium en thérapeutique psychiatrique. Rapports et comptes rendus, Congrès des neurologists et aliénistes de langue française. 1951.49.509–515.
Garrod AB. The Nature and Treatment of Gout and Rheumatic Gout. London: Walton; 1859
Hammond WA. A Treatise on Diseases of the Nervous System. New York: Appleton; 1871
Johnson FN. The History of Lithium Therapy. London: Macmillan; 1984.
Mitchell SW. Clinical lecture on nervousness in the male. Med News. 1877.35.177–184.
Noack CH, Trautner EM. The lithium treatment of maniacal psychosis. Med J Aust. 1951.38:219–222.
Reyss Brion R. Discussion. Encephale. 1973.62:68.
Shepherd M. Interview: psychopharmacology: specific and non-specific. In: Healy D, editor. The Psychopharmacologists. Vol. 2. London: Altman; 1998. pp. 237–257.
Strobusch, A. D., & Jefferson, J. W. (1980). The checkered history of lithium in medicine. Pharmacy in History, 22(2), 72-76.Öhlund L., et.al. Reasons for lithium discontinuation in men and women with bipolar disorder: a retrospective cohort study. BMC Psychiatry. 2018; 18: 37
Rosa AR, Marco M, Fachel JM, Kapczinski F, Stein AT, Barros HM. Correlation between drug treatment adherence and lithium treatment attitudes and knowledge by bipolar patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:217–224.
Abd-ElGawad M, Abdelmonem M, Ahmed AE, Mohammed OM, Zaazouee MS, Assar A, et al. Lithium carbonate as add-on therapy to radioiodine in the treatment on hyperthyroidism:A systematic review and meta-analysis. BMC Endocr Disord. 2021.21:64
Garfinkel, P., Ezrin, C., & Stancer, H. (1973). Hypothyroidism and hyperparathyroidism associated with lithium. The Lancet, 302(7824), 331-332.
Hundley, J. C., Woodrum, D. T., Saunders, B. D., Doherty, G. M., & Gauger, P. G. (2005). Revisiting lithium-associated hyperparathyroidism in the era of intraoperative parathyroid hormone monitoring. Surgery, 138(6), 1027-1032.
Jakobsson, J., Zetterberg, H., Blennow, K., Johan Ekman, C., Johansson, A. G., & Landén, M. (2013). Altered concentrations of amyloid precursor. Protein. Metabolites. In/ the cerebrospinal fluid of patients with bipolar disorder. Neuropsychopharmacology, 38(4), 664-672.
Saunders, B. D., Saunders, E. F., & Gauger, P. G. (2009). Lithium therapy and hyperparathyroidism: an evidence-based assessment. World journal of surgery, 33, 2314-2323.
Shapiro, H. I., & Davis, K. A. (2015). Hypercalcemia and “primary” hyperparathyroidism during lithium therapy. American Journal of Psychiatry, 172(1), 12-15.
Bou Khalil R, Richa S. Thyroid adverse effects of psychotropic drugs. A review. Clin Neuropharmacol. 2011. 34:248–55
Gitlin M. Lithium side effects and toxicity: Prevalence and management strategies. Int J Bipolar Disord. 2016. 4:27.
McKnight RF, Geddes JR, Guy M. Short- and midterm side effects of lithium therapy. In: Malhi GS, Masson M, Bellivier F, editors. The Science and Practice of Lithium Therapy. Cham, Switzerland: Springer; 2017. pp. 249–64
Baird- Gunning, J., Lea-Henry, T., Hoegberg, L. C., Gosselin, S., & Roberts, D. M. (2017). Lithium poisoning. Journal of intensive care medicine, 32(4), 249-263.
Dunne FJ. Lithium toxicity: the importance of clinical signs. Br J Hosp Med Lond Engl 2005 Aprile. 2010.71(4):206–10
Ferensztajn-Rochowiak, E., & Rybakowski, J. K. (2023). Long-term lithium therapy: side effects and interactions. Pharmaceuticals, 16(1), 74.
Finley, P. R. (2016). Drug interactions with lithium: an update. Clinical Pharmacokinetics, 55(8), 925-941.
Fransson, F., Werneke, U., Harju, V., Öhlund, L., de Man Lapidoth, J., Jonsson, P. A ... & Ott, M. (2022). Kidney function in patients with bipolar disorder with and without lithium treatment compared with the general population in northern Sweden: results from the LiSIE and MONICA cohorts. The Lancet Psychiatry, 9(10), 804-814.
Fransson, F., Werneke, U., Öhlund, L., Jonsson, P. A., & Ott, M. (2025). Kidney function decline improves after lithium discontinuation. Journal of Internal Medicine, 297(3), 289-299.
Heerspink, H. J., Stefánsson, B. V., Correa-Rotter, R., Chertow, G. M., Greene, T., Hou, F. F., ... & Wheeler, D. C. (2020). Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. New England Journal of Medicine, 383(15), 1436-1446.
Öhlund, L., Ott, M., Oja, S., Bergqvist, M., Lundqvist, R., Sandlund, M. & Werneke, U. (2018). Reasons for lithium discontinuation in men and women with bipolar disorder: a retrospective cohort study. BMC psychiatry, 18(1), 37.
Onu CJ, Adu M, Chakkour M, Kumar V, Greenberg ML. Inositol phosphates and synthesizing enzymes: implications in neurodegenerative disorders. Biomolecules Febbraio. 2025.15(2):225.
Parsaik, A. K., Chaudhary, A., Sharma, S., Delgoffe, B. E., Gabor, R., & Singh, B. (2025). Effects of long‐term lithium therapy on kidney functioning in mood disorders: A population‐based historical cohort study. Bipolar Disorders, 27(1), 28-35.
Schou, M., & Vestergaard, P. (1981). Lithium and the kidney scare. Psychosomatics, 22(2), 92-94.
Singh, D., Akingbola, A., Ross-Ascuitto, N. & Ascuitto, R. Electrocardiac effects associated with lithium toxicity in children: an illustrative case and review of the pathophysiology. Cardiol. Young26, 221–229 (2016).
Licht, R. W. (2012). Lithium: still a major option in the management of bipolar disorder. CNS neuroscience & therapeutics, 18(3), 219-226.
Nolen W., et.al. What is the optimal serum level for lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder? A systematic review and recommendations from the ISBD/IGSLI Task Force on treatment with lithium. Bipolar Disord. 2019. Aug; 21(5): 394–409.
Severus, W. E., Kleindienst, N., Seemüller, F., Frangou, S., Möller, H. J., & Greil, W. (2008). What is the optimal serum lithium level in the long‐term treatment of bipolar disorder–a review?. Bipolar disorders, 10(2), 231-237.
Sproule, B. (2002). Lithium in bipolar disorder: can drug concentrations predict therapeutic effect?. Clinical pharmacokinetics, 41, 639-660.
Berk M, Brnabic A, Dodd S, Kelin K, Tohen M, Malhi GS, et al. Does stage of illness impact treatment, response in bipolar disorder? Empirical treatment data and their implication for the staging model and early intervention. Bipolar Disord. 2011. 13 (1):87–98.
Andrea Fiorillo, Gaia Sampogna, Umberto Albert, Giuseppe Maina, Giulio Perugi, Maurizio Pompili, Gianluca Rosso, Gabriele Sani, Alfonso Tortorella. Facts and myths about the use of lithium for bipolar disorder in routine clinical practice: an expert consensus paper. Ann Gen Psychiatry. 202; 22: 50.
Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Beaulieu S, Alda M, et al. Canadian network for mood and anxiety treatments (CANMAT) and international society for bipolar disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2013. Bipolar Disord. 2013.15(1):1–44.
Добавить комментарий