Скелет представляет собой сложный орган, который обеспечивает структурную поддержку, защиту внутренних органов тела, содержит систему кроветворения и служит резервуаром кальция. Кость находится в постоянном состоянии оборота, который уравновешивается формированием и резорбцией кости; процессы, которые контролируются активностью резидентных клеток кости: остеобластов, остеоцитов и остеокластов. Кость и костный мозг состоят также из нескольких других клеток, которые играют решающую и вспомогательную роль в процессе гомеостатического обмена костной ткани, включая, помимо прочего, Т- и В-клетки, тучные клетки и моноциты/макрофаги. Дисбаланс в процессе ремоделирования кости из-за изменений в активности остеобластов или остеокластов может привести к увеличению костной массы (повышенная активность остеобластов или снижение активности остеокластов) или снижению костной массы (снижение активности остеобластов или повышение активности остеокластов). Потеря костной массы ведет к повышенному риску переломов, который характеризуется высокой заболеваемостью и смертностью среди пожилых людей. Переломы, связанные с остеопорозом, часто приводят к госпитализации и помещению в дом престарелых, что снижает качество жизни пациента и создает большую нагрузку на системы здравоохранения. Потеря костной массы, ведущая к остеопорозу, широко изучалась в контексте менопаузы и дефицита эстрогенов и связана с увеличением активности остеокластов по сравнению с активностью остеобластов. Эстроген вряд ли непосредственно опосредует активность остеокластов, однако отмена эстрогена приводит к увеличению продукции воспалительных цитокинов. Эти медиаторы воспаления вносят основной вклад в повышенную активность остеокластов, наблюдаемую при потере костной массы, связанной с менопаузой. Раннее исследование Horton et. al продемонстрировали, что остеокласты, подвергшиеся воздействию супернатанта активированных лейкоцитов, увеличивали количество и активность остеокластов. . Это открытие привело к большому количеству исследований, посвященных изучению различных провоспалительных факторов и их роли в стимуляции остеокластов. Некоторые из этих провоспалительных цитокинов, которые, как было показано, усиливают дифференцировку и активность остеокластов, включают фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) , простагландины , интерлейкин-1 (IL-1) , IL-6 , IL-11 , IL-15 и IL-17. Увеличение дифференцировки остеокластов в значительной степени связано с увеличением продукции рецепторного активатора лиганда ядерного фактора каппа-В (RANKL) в клетках-мишенях. RANKL связывается с RANK на пре-остеокластах и индуцирует дифференцировку. Однако было показано, что TNF-α может индуцировать дифференцировку остеокластов, когда уровни RANKL ниже, чем это необходимо для остеокластогенеза.
Увеличение продукции провоспалительных цитокинов наблюдается не только во время отмены эстрогенов, но также связано с различными воспалительными заболеваниями. Системная и/или локальная потеря костной массы часто наблюдается у пациентов с воспалительными заболеваниями , включая системную красную волчанку , ревматоидный артрит , кистозный фиброз , хроническая обструктивная болезнь легких , воспалительное заболевание кишечника и заболевания пародонта.
Антирезорбтивные средства обычно используются для борьбы с потерей костной массы, связанной с остеопорозом, вторичным по отношению к менопаузе или системному воспалению, а также для лечения метастатических заболеваний костей и гиперкальциемии. В широком смысле, антирезорбтивные средства ингибируют активность остеокластов, либо воздействуя на ключевые этапы дифференцировки, либо предотвращая механизмы, которые остеокласты используют для прикрепления к кости и ее резорбции. Наиболее распространенной категорией антирезорбтивных препаратов, используемых в клинической практике, являются бисфосфонаты. С другой стороны, простые бисфосфонаты не содержат азота. Эти молекулы метаболизируются остеокластами до токсического аналога аденозинтрифосфата (АТФ), что приводит к апоптозу остеокластов. Фагоцитарная природа макрофагов делает их восприимчивыми к поглощению бисфосфонатов.
Деносумаб также является антирезорбтивным средством, однако его механизм действия отличается от действия бисфосфонатов. Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, которое связывается с RANKL и избирательно ингибирует остеокластогенез. Он одобрен FDA для лечения постменопаузального остеопороза у женщин с высоким или повышенным риском переломов.
Бисфосфонаты прикрепляются к гидроксиапатиту в костях и включаются в поверхности костей. В зависимости от структуры бисфосфоната, по мере того как остеокласты резорбируют кость, содержащую бисфосфонаты, бисфосфонаты ингибируют активность остеокластов или индуцируют апоптоз. Азотсодержащие бисфосфонаты ингибируют фарнезилпирофосфатсинтазу, что приводит к нарушению способности прикрепляться к кости и продуцировать протоны, необходимые для резорбции .
Добавить комментарий