Марихуана

Адриан Браувер

"Курильщики" 

(1636)

Актуальность 

Следует ли считать марихуану наркотиком? 

В последние годы увеличилось количество публикаций, посвященных влиянию марихуаны на организм человека, поскольку все больше штатов Америки легализуют ее употребление. Это популярный наркотик, который употребляют путем курения или перорально. В литературе можно найти информацию о большом количестве негативных эффектов и гораздо реже положительных: контроль рассеянного склероза, лечение ожирения, снижение социальной тревожности и купирование боли. Таким образом, марихуана используется как в рекреационных, так и в медицинских целях.

Каннабис 

Что такое "каннабис" и откуда он начал распространяться по всему миру?

Cannabis sativa L. — одно из старейших культивируемых растений на планете, которое относится к порядку Urticales и семейству Cannabaceae. Это однолетнее растение, произрастающее в северном полушарии в умеренном климате. Точные районы, в которых изначально произрастала конопля, неизвестны, поскольку растение распространилось по всему миру веками. Имеются сообщения о выращивании и использовании Cannabis sativa .L. в эпоху неолита.  Более детальный анализ позволяет предположить, что Cannabis sativa L. могла впервые появиться в Центральной Азии, а затем распространиться в страны Средиземноморья, страны Восточной и Центральной Европы и, в частности, в Афганистан и Пакистан. Имеются сообщения о двух других центрах видового разнообразия Cannabis sativa L.: хиндустанском и европейско-сибирском. 

Какой химический состав конопли? 

Исследования, сравнивающие содержание химических соединений между группами культурных и дикорастущих растений, привели к противоречивым интерпретациям и многочисленным классификациям конопли. В настоящее время в конопле идентифицировано 750 природных соединений, представляющих различные химические классы, что указывает на очень сложную фитохимию. 

Как классифицируют каннабис? 

Количество видов рода Cannabis давно оспаривается систематиками. В литературе нет четко определенной номенклатуры для каннабиса . Самое простое разделение растений в роду на три отдельных вида: 

• Cannabis sativa (волокнистая конопля),
• Cannabis indica (индийская конопля)
• Cannabis ruderalis (считается дикой формой)

Какие первичные и вторичные метаболиты конопли? 

Первичные метаболиты конопли включают аминокислоты, жирные кислоты и стероиды, а  вторичные метаболиты включают фитоканнабиноиды, флавоноиды, терпеноиды, лигнаны и алкалоиды. Фитоканнабиноиды являются наиболее изученными соединениями конопли. Открытие и понимание пути биосинтеза фитоканнабиноидов сыграло решающее роль для демонстрации того, что концентрация каждого соединения, присутствующего в растении, определяется генетически, поскольку разные генотипы характеризуются разными профилями каннабиноидов. 

Как выглядит конопля и в каких странах мира ее выращивали больше всего? 

Конопля характеризуется небольшим количеством широко расставленных ветвей и длинными пальчато-сложными листьями. На одной ветке бывает от 3 до 13 листьев. Конопля в основном раздельнополая. Женские растения морозоустойчивы и выращиваются в теплицах или в странах без низких температур, где они могут сохраняться в течение нескольких лет. Важно сказать, что однодомная конопля, благодаря своей лучшей пригодности к употреблению, в значительной степени вытеснила двудомную коноплю в Европе. В Европе в конце 50-х годов прошлого века Россия и Италия были странами-лидерами по площади земель, используемых для выращивания конопли, а также по качеству получаемой продукции. Канада такеж является одной из первых стран, разрешивших промышленное выращивание конопли, и остается крупным дистрибьютором в ее производстве и экспорте, в том числе в пищу . Европейский союз является вторым по величине производителем Cannabis sativa L. в мире с центрами во Франции, Нидерландах, Литве и Румынии.  

Какие страны инвестируют в производство каннабиса? 

Из-за лечебной и рекреационной ценности каннабиноидов агробио-культура каннабиса является процветающей отраслью. Страны, ведущие инвестиции в этот рынок, включают США, Канаду и Австралию со значительными инвестициями как в выращивание, так и в производственные мощности. На протяжении веков С. sativa L. используется как источник растительной клетчатки. По прошествии многих лет конопля приобрела популярность из-за ее низких требований к почве и гидрологическим условиям; каннабис можно выращивать практически на любой почве, вне зависимости от климатических условий и без специальных удобрений. Cannabis sativa L. достигает высоты 1–5 м в зависимости от среды. Обычно его вегетационный период длится 3–4 месяца . Значительная генетическая изменчивость конопли затрудняет ее таксономическую классификацию. 

Почему в США было легализовано потребление каннабиса? 

Более 30 штатов США декриминализировали медицинскую марихуану или пересматривают законодательство, разрешающее применение низкодозированных продуктов дельта-9 тетрагидроканнабинола по конкретным показаниям. По состоянию на 2018 год девять штатов разрешили розничную продажу и хранение рекреационной марихуаны .По данным Исследовательской службы Конгресса США, по состоянию на апрель 2021 года 36 штатов и округ Колумбия легализовали медицинский каннабис, а 15 штатов и округ Колумбия — рекреационный. На легализацию каннабиса существенно повлияло общественное мнение. Согласно опросу Seat Exploration Center 2021 года, 91% американцев поддерживают использование каннабиса в медицинских целях, а 60% — легализацию марихуаны в спорте.  Потенциал налоговых поступлений — ещё один фактор, способствующий легализации каннабиса. Так, например, налог на розничную продажу марихуаны, составляющий 15% от розничных продаж, и акцизный налог на розничную продажу марихуаны, составляющий 15% от оптовых продаж и перепродажи марихуаны в розницу, — все это вносит свой вклад в налоговые поступления штата Колорадо. Сборы за лицензии и заявки на регистрацию марихуаны также приносят доход (Marijuana Tax Reports., 2023). Некоторые страны также недавно легализовали марихуану, например ,  Уругвай и Канада.  

К чему приводит легализация каннабиса?

 Воздействие декриминализации или легализации употребления каннабиса в рекреационных целях на здоровье населения приводит к определенным последствиям. Например, после легализации употребления рекреационной марихуаны в Колорадо ежегодные звонки в региональный токсикологический центр по воздействию  марихуаны на детей увеличились в среднем на 34 % до 6 случаев на 100 000 человек, что почти вдвое больше, чем в остальных штатах США. Частота посещений больниц в системе крупных региональных детских больниц также значительно увеличилась  хотя общее количество пациентов (81) оставалось небольшим. В других странах, где каннабис может использоваться на законных основаниях, нормы его потребления  могут быть разными. Например, в Нидерландах общая годовая распространенность употребления каннабиса среди молодежи составляет 23%  по сравнению с 5%  потреблением, о котором сообщают лица в возрасте от 12 до 64 лет в Уругвае.  Таким образом, влияние декриминализации или легализации на последующую распространенность употребления каннабиса предсказать нелегко и оно значительно варьирует в зависимости от специфики нормативного акта.

История

Какая история использования каннабиса в медицине?

Первоначально каннабис использовался людьми как источник грубых кормов для животных и как текстильное волокно; со временем он стал использоваться в качестве источника пищи и лекарств. Первые задокументированные свидетельства использования растения в фармацевтических целях были обнаружены в пещерных артефактах, датируемых ок. 700 г. до н.э. 

Когда конопля стала использоваться в медицинских целях? 

Медицинское использование конопли в Европе восходит к XIII веку, однако их противосудорожные, обезболивающие и противорвотные свойства не были подтверждены до XIX века. После того, как было замечено, что Δ9-ТHC в конопле вызывает психотропные эффекты, осознание его неблагоприятного воздействия на организм человека стало ясно. Из-за этого многие страны перестали выращивать это растение и использовать его семена и цветы в производстве продуктов питания. Благодаря этому конопля становится символом устойчивого земледелия. Было обнаружено, что ненаркотические сорта конопли оказывают положительное влияние при лечении многих заболеваний. В последнее десятилетие возрос интерес к семенам конопли, которые содержат соединения, оказывающие благотворное влияние на организм человека и обладающие значительной питательной ценностью.  В последние годы широко изучались фармакологические характеристики каннабиноидов, и были предложены новые области применения экстрактов каннабиса. 

Терминология

Что понимается под термином "марихуана"?

"Марихуана", также известная как каннабис, — это психоактивный препарат, получаемый из растения каннабис. Марихуана — это природное вещество, содержащее различные химические соединения. Она производится из конопли, растения, выращиваемого в основном для производства волокна, и относится к виду Каннабис (Cannabis), содержащему каннабиноиды. 

Чем отличаются друг от друга термины "марихуана", "каннабис" и "конопля"?

Термины «марихуана» и «каннабис» часто используются как синонимы, но технически это разные вещи. «Каннабис» — это научное название вида растений, включающего как марихуану, так и коноплю. «Марихуана» конкретно относится к сортам каннабиса, содержащим высокий уровень психоактивного соединения дельта-9-тетрагидроканнабинола (THC), который отвечает за опьяняющее действие растения. «Конопля», с другой стороны, — это сорт каннабиса, содержащий очень низкий уровень ТHC и используемый в основном в промышленных и медицинских целях.

Какие термины сленга для марихуаны? 

 Есть множество подвидов и штаммов конопли (марихуаны); Каннабис сатива является одним из наиболее часто используемых в развлекательных целях. Cannabis sativa содержит более 500 различных клинических соединений и более 60 известных каннабиноидов; из них дельта-9 тетрагидроканнабинол является наиболее психоактивным и отвечает за большинство симптомов интоксикации. Сухой цветок растения марихуаны имеет большой диапазон содержания тетрагидроканнабиола, составляющий от 1 до 20% от общего веса; однако, среди образцов марихуаны существует большая изменчивость . В целом, эффективность эффектов марихуаны увеличилась за последние 20 лет . Общие термины сленга для марихуаны включают «горшок», «трава», «допинг», «MJ», «Мэри Джейн», «doobie», «hooch», «травка», «hash», «reefers» и «ganja».

Что понимается под термином "каннабиоиды"?

Каннабис - растение, содержиащее биологически активные соединения, называемые каннабиноидами. Каннабиноиды приобрели популярность благодаря своему воздействию на человека, которое было подтверждено во многих случаях. Наиболее популярными потребительскими продуктами с каннабиноидами являются пищевые добавки, продукты питания и напитки, содержащие экстракты конопли или растительные компоненты Cannabis sativa L. До сих пор остается много вопросов, связанных с действием и/или взаимодействием большинства каннабиноидов в организме человека. Чрезвычайно важно понимать пути трансформации и деградации каннабиноидов после употребления продуктов, содержащих эти соединения, из-за их токсичности, чтобы обеспечить безопасность пищевых продуктов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы получить представление о преимуществах использования таких продуктов и их долгосрочных неблагоприятных последствиях для здоровья человека, которые до сих пор неясны, особенно для каннабиноидов, которые встречаются в меньших количествах, чем CBD и Δ9-ТCH.  Каннабиноиды являются основными биологически активными компонентами каннабиса; однако сообщалось и о других представляющих интерес соединениях, таких как терпеноиды и флавоноиды.  

Как классифицируют каннабиоды?

   В зависимости от источника производства каннабиноиды подразделяются на три группы: 

(i) фитоканнабиноиды; 

(ii) эндогенные каннабиноиды; 

(iii) синтетические каннабиноиды. 

Какие каннабиоиды преобладают врастениях конопли? 

Преобладающими каннабиноидами в растительном материале являются:

•  дельта-9-тетрагидроканнабинол,
• каннабидиол (CBD)
• каннабихромон (CBC). 

Обладают ли каннабиоиды противомикробным эффектом? 

В литературе можно встретить сообщения о противомикробных свойствах каннабиодов, но они все еще редки и часто упускаются из виду. Исследователи изучали  противомикробные свойства основных каннабиноидов CBD, CBC, CBG, Δ9-THC и CBN, показав, что каждый из них обладает активностью против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus . Потребление CBD и Δ9-THC приводит к снижению их биодоступности (<20%), поскольку они разлагаются в кислой среде желудка, а также в кишечнике под действием ферментов.  

Как каннабиоиды влияют на клетки крови и сердечно-сосудистую систему? 

   Эндоканнабиоиды передаются через кровь и также могут секретироваться эндотелием. Каннабиноиды подавляют аутореактивные лимфоциты и функцию Т-клеток. Было показано, что у потребителей каннабиса в рекреационной деятельности наблюдается подавление активности Т-клеток.  В настоящее время наблюдается интерес к медицинскому применению каннабиноидов, в том числе для иммуносупрессии при аутоиммунных заболеваниях. В частности, были предложения по применению каннабиноидов при ревматических заболеваниях и диабете 1 типа. Активированные Т и В лимфоциты также продуцируют эндоканнабиноиды. Каннабиноиды подавляют аутореактивные лимфоциты  и функции Т-клеток . Каннабиноиды индуцируют функциональные клетки Treg in vitro . На мышиной модели воспалительного заболевания кишечника агонист CB2 усиливал дифференцировку клеток Treg и подавлял заболевание. Доказано, что у потребителей каннабиса в подавляющем периоде наблюдается подавление активности Т-клеток. Несомненно, имеются доказательства того, что (эндо) каннабиноиды могут способствовать активации тромбоцитов, что указывает на то, что они могут быть тромбогенными. Тромбоциты участвуют как в метаболизме, так и в высвобождении эндоканнабиноидов, и поэтому возможно, что уровень их циркуляции может регулироваться тромбоцитами. Этот процесс изменяется при болезненных состояниях, так что эндоканнабиноиды, происходящие из тромбоцитов, способствуют гипотонии сердечно-сосудистой системы. Эндоканнабиоиды могут не только регулировать функцию тромбоцитов и, возможно, приводить к тромбообразованию, но они также могут влиять на кроветворения. У пациентов с атеросклеротическими бляшками риск инфаркта миокарда, вызванного курением каннабиса, может быть связан с вызванной каннабисом тромбоэмболией. В исследовании человеческих тромбоцитов было обнаружено, что высокие концентрации анандамида (1,3 мм ) вызывали активацию тромбоцитов с высвобождением внутриклеточного кальция.  Эти эффекты анандамида не были затронуты ингибированием активности циклооксигеназы и амидгидролазы жирных кислот (FAAH), но были чувствительны к производным гидро (перо) оксида анандамида. Кроме того, синтетический агонист каннабиноидных рецепторов, HU210, не имитирует действие анандамида. Соответственно, они пришли к выводу, что анандамид вызывает активацию тромбоцитов через FAAH-зависимое высвобождение арахидоновой кислоты. Это может указывать на наличие видовых различий в отношении того, каким образом эндоканнабиноиды воздействуют на тромбоциты. Способность различных клеток крови продуцировать эндоканнабиноиды хорошо известна. Дальнейшие исследования подтвердили, что циркулирующие клетки продуцируют эндоканнабиноиды, например, макрофаги продуцируют и высвобождают 2-AG.  Также хорошо известно, что каннабиноиды оказывают значительное влияние на лейкоциты и воспаление, так что эндоканнабиноиды рассматриваются как важные иммуномодуляторы. Действительно, терапевтический потенциал лекарств на основе каннабиноидов в управлении воспалением и нейровоспалением находится в стадии изучения. 

Обладают ли каннабиоды противораковым эффектом?

На сегодняшний день исследования медицинских применений каннабиноидов при раке продемонстрировали значительные перспективы как в качестве поддерживающего химиотерапевтического дополнения, так и с прямой противораковой точки зрения. В рамках паллиативной помощи каннабиноиды продемонстрировали значительные преимущества при лечении химио- или лучевой терапией, связанной с болью, тошнотой и потерей аппетита.  Было показано, что противораковая способность каннабиноидов включает несколько этапов процесса канцерогенеза, включая его инициацию, продвижение и прогрессирование. Каннабиноиды действуют как блокирующие или подавляющие агенты в этих путях против различных типов рака, включая рак груди, яичников, шейки матки, легких, кожи, толстой кишки, предстательной железы и мозга, а также лейкемию . Кроме того, исследования, проведенные с конца 1990-х годов, показали, что несколько каннабиноидов, особенно CBD и THC, инициируют противоопухолевое воздействие в широком диапазоне экспериментов in vitro и in vivo на различных раковых клетках как по отдельности, так и при комбинированном введении. 

Какая фармакокинетика каннабиоидов при их пероральном приеме и курении?

  Различные каннабиноиды показали сходные фармакокинетические и физико-химические свойства. Кроме того, при высокой липофильности и низкой стабильности низкая биодоступность этих агентов была подтверждена после нескольких различных путей введения .  Каннабиноиды продемонстрировали высокие гидрофобные характеристики с логарифмическим значением p в диапазоне от 6 до 7, с небольшой смешиваемостью с водой (2–5 мкг/мл). Они значительно чувствительны к свету и температуре. Исследователи продемонстрировали, что 13% образцов CBD, хранящихся при температуре окружающей среды, подвергаются самоокислению в течение 30 дней; причем, это было особенно распространено в растворах и при воздействии света. Таким образом, каннабиноиды растительного происхождения требуют инженерных решений по защите окружающей среды, чтобы уменьшить деградацию биоактивных компонентов при хранении и введении этих препаратов пациентам. Было разработано несколько таких растворов для перорального, назального, интраназального, слизистого (сублингвального и трансбуккального), местного и парентерального способов доставки лекарств. С другой стороны, биодоступность, фармакокинетика, время действия и эффективность каннабиноидов значительно различаются в зависимости от методологии введения. Наиболее изученный путь введения каннабиодов, пероральная доставка каннабиноидов, имеет существенные недостатки из-за обширной инактивации посредством печеночного метаболизма первого прохождения (более 95%) и его медленного всасывания, что заметно влияет на общую терапевтическую эффективность. Кроме того, продолжительность курса лечения и последующая трудность прогнозирования административной дозы дополнительно способствуют неэффективности перорального введения.  Систематические данные о биодоступности при пероральном приеме ТHC и CBD составляют от 10 до 20% и от 6 до 19% соответственно. Было обнаружено, что концентрация CBD в плазме достигает пика через 1–4 часа после введения дозозависимым образом и значительно снижается через 6 часов.  Кроме того, было показано, что пероральное введение CBD распадается на THC и другие психоактивные каннабиноиды при воздействии очень кислой среды желудка. Пероральное введение каннабиноидов приводит к интенсивному усилению печеночного метаболизма этих соединений. Максимальные концентрации Δ9-THC и каннабидиола (CBD)  в плазме после употребления продуктов из конопли достигаются значительно позже (через 1–2 ч после употребления), чем после курения марихуаны. Нанесение продуктов из конопли на слизистую оболочку полости рта позволяет достичь более высоких концентраций в плазме крови быстрее, чем при приеме внутрь. В медицине пероральный прием является наиболее частым путем введения лекарственных средств. Было продемонстрировано, что Δ9-ТHC проходит через плаценту и может достигать плода, но концентрация в крови плода обычно ниже, чем в крови матери. Прием внутрь двух доз Δ9-ТCH (0,75 и 1,5 мг) в день считают безопасным и даже хорошо переносится пожилыми пациентами, страдающими деменцией.  Δ9-ТCH быстро усваивался в организме этих людей, при этом максимальные концентрации этого соединения в плазме (0,41 и 1 мкг/л через 1 и 2 часа после приема соответственно) достигались быстро. Каннабиноиды метаболизируются в печени и выводятся из организма в течение нескольких дней. Период полураспада Δ9-ТCH и CBD после приема внутрь очень трудно определить количественно, поскольку на него влияет баланс между плазмой и жировой тканью. Поступивший внутрь Δ9-ТCH на 80–90% выводится в виде карбокси- и гидроксипроизводных, в то время как CBD, который не метаболизируется, выводится с калом. 

В чем особенности фармакокинетики каннабиоидов при их ингаляционном введении?

Сообщалось, что биодоступность каннабиноидов при курении составляет от 2 до 56% из-за изменчивости динамики курения, что вызывает неопределенность в доставке дозы. Было обнаружено, что испарение CBD достигает концентрации в плазме крови до 50% . При ингаляционном введении ТHC максимальный временной ход был очевиден после продолжительности от 3 до 10 минут, и было показано, что этот эффект уменьшается в зависимости от дозы между 4 и 12 часами. Ингаляционные каннабиноиды вызывают обоснованные опасения по поводу неблагоприятного воздействия на легкие и ограниченной эффективности, когда предполагаемое воздействие не является точным.  Кроме того, модель, с которой вдыхаются каннабиноиды, имеет сильно различающиеся эффекты в зависимости от длины и объема вдоха, продолжительности задержанного вдоха и скорости, с которой происходят эти вдохи. Другие способы введения каннабиноидов включают интраназальный, ректальный и внутривенный. 

Какие особенности фармакокинетики каннабиоидов при ректальном, назальном, трансдермальном и внутривенном введениях?

Ректальное введение ТСH продемонстрировало примерно удвоенную степень биодоступности по сравнению с пероральным введением. Это связано со сниженной скоростью метаболизма печеночных ферментов, отсутствием кислотной деградации и более высокой абсорбцией через ректальные ткани.  Интраназальное введение было оценено для различных составов каннабиноидов. Из-за большого количества сосудистых структур в полости носа всасывание происходит быстро, а уровни биодоступности в плазме крови достигают умеренного диапазона 34–46%. Кроме того, назальное введение обходит печеночную деградацию каннабиноидов, избегая этого метаболического препятствия.  Внутривенное введение затруднено из-за плохой растворимости каннабиноидов в воде.  Более того, инъекционное введение лекарств нежелательно из-за его инвазивного характера, повышенного риска инфицирования и несоблюдения пациентами режима лечения. Трансдермальные системы доставки лекарств (TDDS) в последнее время привлекли значительное внимание из-за широкого спектра преимуществ, связанных с самостоятельным введением, предпочтительным соблюдением пациентом режима лечения, обходом эффекта первого прохождения и функциями иммунного надзора. Местное и трансдермальное применение продуктов каннабиноидов показало более высокие показатели биодоступности в присутствии усилителей, а также пролонгировало постоянную концентрацию в плазме по сравнению с другими путями доставки. Кроме того, кислотная деградация CBD до ТCH с последующими психотропными эффектами эффективно опосредована его трансдермальным применением из-за исключения пищеварительных процессов и нейтральной среды кожи . Трансдермальные пластыри, пропитанные Δ8-THC, индуцировали устойчивую концентрацию в плазме в течение 1,4 ч после введения, которая сохранялась у субъектов в течение как минимум 48 ч . В мышиной модели CBD применяли через этосомальную систему чрескожно; это лечение привело к стабильным уровням CBD в плазме в течение 72 часов, что позволяет предположить, что это многообещающий метод доставки каннабиноидов в будущем в клинических условиях. Систематический обзор, опубликованный Yeroushalmi et al. провели пилотный опрос, чтобы определить готовность дерматологов рекомендовать медицинский каннабис, и 75% дерматологов рекомендовали препараты для местного применения. Этот путь, вероятно, предпочтительнее из-за его удобства, без опасений по поводу психоактивных воздействий системной абсорбции, а также из-за высокого профиля безопасности местных путей введения. Местное применение мази каннабидиола улучшило качество жизни пациентов с проблемами кожи (псориаз, дерматит и рубцы). Интересно, что гидрофильный гель с 79% масс. /масс . пропиленгликоля показал наилучшую эффективность при местном применении СBD. 

Чем опасно потребление каннабиоидов? 

Согласно доступной литературе, нет данных, подтверждающих, что чрезмерное употребление каннабиноидов (в основном Δ9-THC) может привести к передозировке или смерти, но есть сообщения о том, что дети впадали в кому после употребления этих соединений. В течение многих лет считалось, что чрезмерное употребление Cannabis sativa L. приводит к зависимости. В настоящее время считается, что наиболее частыми расстройствами, возникающими в результате длительного употребления каннабиса , являются повышенное артериально давление, бронхит и снижение объема легких у людей, которые его курят. Некоторые каннабиноиды также могут влиять на фертильность и иммунную систему, а также вызывать проблемы расстройства аффективного и тревожного спектров.

Что из себя представляет "эндоканнабиоидная система"? 

"Эндоканнабиноидная система" представляет собой клеточную сигнальную систему, состоящую из каннабиноидных рецепторов (например, CB1R, CB2R), их эндогенных лигандов, которые связываются с этими каннабиноидными рецепторами, например, анандамид и 2-арахидоноилглицерин (2-AG), транспортеров и ферментов, которые необходимы для их биосинтеза и деградации, например, жирной кислоты амидгидролаза (FAAH) и моноацилгликоль-липаза (MAGL). Эндоканнабиноидная система играет важную роль в нейробиологических процессах, лежащих в основе расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, в частности, опосредуя полезные и мотивационные эффекты веществ и связанные с ними сигналы. В свою очередь, ряд каннабиноидных препаратов (например, римонабант, набиксимолы) были предложены для фармакологического лечения зависимости от психоактивных веществ.    Из многих функций, в которые вовлечена эндоканнабиоидная система, особый интерес представляет ее влияние на систему (схему) вознаграждения мозга, особенно в ответ на злоупотребление психоактивными веществами. Предполагается, что эффект психоактивных веществ в первую очередь опосредуется мезолимбическим путем дофамина, начинающимся из дофаминергических клеточных тел в вентральном среднем мозге (вентральная сегментарная область (VTA и  передающим информацию о вознаграждении в вентральный стриатум  (NAc). Быстрый усиливающий эффект веществ, вызывающих зависимость, обусловлен их прямой или косвенной активацией нейронов дофамина  на этом пути. Путь VTA-NAc как таковой играет ключевую функцию в оценке, прогнозировании и оценке вознаграждения, что делает его важным компонентом, лежащим в основе употребления психоактивных веществ и , следовательно, формирования зависимости.

Какие выделяют рецепторы каннабиоидов? 

   Лекарственные и психоактивные эффекты фитоканнабиноидов опосредованы эндоканнабиноидной системой, присутствующей во всех тканях. В норме и при заболеваниях эта системы включает несколько регуляторных механизмов посредством сигнальных путей, опосредованных рецептором, связанным с G-белком. Двумя известными подтипами рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), являются CB1, который в основном экспрессируется в нервной и иммунной системах, и CB2, которые  экспрессируются в клетках иммунной системы, присутствует  на их поверхности и участвует в высвобождении цитокинов. Большинство исследований показывают, что ∆9-THC имеет сродство к путям, зависимым от каннабиноидных рецепторов (CBR) (рецепторы CB1 и CB2). ; с другой стороны, непсихоактивные каннабиноиды, такие как каннабидиол, регулируют активность других деорфанных и орфанных G-белковых рецепторов (GPCR) и не-GPCR.  В 1999 г. GPR55 был идентифицирован как орфанный GPCR. Каннабиноиды действуют на рецепторы CB1 и CB2 , которые являются целью потребления каннабиса, который используется для отдыха или в медицине. Каннабиноидные рецепторы экспрессируются в вентральной области покрышки и играют роль в поведении, направленном на поиск наркотика. Каннабиноиды представляют собой липофильные агенты, которые связываются эндоканнабиноидными рецепторами, регулирующие многочисленные сигнальные пути во многих тканях и органах, включая кожу, кровеносные сосуды, иммунные клетки, легкие, печень и мозг, для восстановления гомеостаза после множественных нарушений, например, лечение боли и воспаления , болезни Альцгеймера и рака показывает экспрессию каннабиноидных рецепторов в типах клеток кожи, что приводит к их пролиферации, росту, дифференцировке, апоптозу и активности цитокинов.  

Как CB1 рецепторы связаны с гамма-аминомасляной кислотой? 

Эндоканнабиноиды функционируют как нейромодуляторы, которые высвобождаются постсинаптическими нейронами и связываются с пресинаптическими CB1R для того, чтобы смягчить высвобождение нейротрансмиттеров, таких как гамма-аминомасляная кислота (GABA), глутамат и дофамин (DA). За последнее десятилетие основной интерес исследователей был сосредоточен на CB1R, поскольку они играют определенную роль во многих физиологических функциях, включая управление эффектом психоактивным действием дельта 9-тетрагидроканнабинола (ТGK, фитоканнабиноида, присутствующего в каннабисе. CB1R являются одним из наиболее распространенных рецепторов, связанных с G-белком в центральной нервной системе, преимущественно располагаясь на пресинаптических нейронах в различных областях, включая неокортекс, стриатум и гиппокамп. Большая распространенность этих рецепторов в тканях мозга   позволяет им реализовать и направлять множество функций, начиная от модуляции состояния когнитивной сферы и,  в частности , памяти; изменять настроение, аппетит и сенсорные реакции. В то время как специфическая функция CB1R зависит от клеточной популяции и региона, в котором они находятся, их роль в ретроградной передаче сигналов позволяет им регулировать активность передачи сигналов через когнитивные, эмоциональные и сенсорные эффекты , обеспечивая в том числе и терапевтический эффект. 

        Активность DA неразрывно связана с каннабиноидной активностью. CB1R особенно плотно расположены в полосатых областях, которые опосредуют функцию вознаграждения (т.е. NAc и VTA) , и их регулирующая роль на пути VTA-NAc может иметь решающее значение для модуляции общего тонуса вознаграждения. Роль CB1R в мотивационном и укрепляющем эффекте вознаграждения была продемонстрирована на животных моделях с агонистами CB1R. Между тем, было показано, что антагонисты CB1R (например, римонабант) ослабляют усиливающее действие этих веществ, блокируя увеличение высвобождения DA в NAc. В то время как вещества , вызывающие зависимость , такие как алкоголь, стимуляторы, никотин и опиоиды, имеют разные механизмы действия как бы "выше по течению" , данные исследований свидетельствуют о вовлеченности ECS в их механизм вознаграждения.

        Таким образом, ECS, посредством прямой активности CB1R, модулирует и модулируется мезолимбической активностью DA. Несмотря на то, что действие отдельных психоактивных веществ может различаться, они обладают общим эффектом ускорения дофминергической  активности от нейронов VTA , причем эта DA-ергическая активность опосредуется ECS. 

        Помимо роли ECS в вознаграждении, необходимо признать, что вознаграждение и подкрепление от вещества отличаются от зависимости от вещества.  Где первые объясняют первоначальное употребление психоактивных веществ, и предполагается, что они связаны с повышением уровня DA в полосатом и лимбическом (NAc и миндалина) регионах; а второе  отражает дальнейшее навязчивое потребление вещества, потерю контроля и постоянное потребление, несмотря на неблагоприятные воздействия вещества и повышение толерантности к его приятным реакциям. Считается, что психоактивные вещества, вызывающие  злоупотребление влияют на длительные пластические изменения в кортико- стриатных контурах через повторяющиеся нарушения активности DA, что затрудняет для наркоманов прекращение потребления психоактивных веществ и повышает риск рецидива. В этой роли CB1R, присутствующие в кортикальных цепях нейронов , таких как PFC и стриатум, опосредуют синаптическую передачу в качестве нейромодуляторов. Данные исследований свидетельствуют о необходимости передачи сигналов каннабиноидов на CB1Rs с целью индукции длительной синаптической пластичности, такой как длительная депрессия (LTD) глутаматергического высвобождения через дорсальный и вентральный стриатум. Такие функциональные изменения, особенно в структурах стриатума , ответственных за "полезные" и мотивационные эффекты злоупотребления психоактивными веществами, необходимы не только для обеспечения значимости, но и для формирования привычки к потреблению психоактивных веществ.

      Таким образом, ECS представляет собой своего рода необходимый вклад в адаптацию клеток при переходе от употребления психоактивных веществ ( эффект наркотического опьянения ) к психическому расстройству - зависимости от психоактивных веществ. 

       Еще одна функция ECS-опосредованной синаптической пластичности может заключаться в облегчении эмоционального обучения и процессов памяти, которые способствуют усилению эмоционального ответа на связанные с веществом сигналы. Лимбическая система, в частности миндалина и гиппокамп, поддерживая формирование ассоциативной памяти, способствует положительному и отрицательному усилению системы вознагражения , в том числе активированной приемом психоактивных веществ .  Действительно, экспериментальные модели на животных демонстрируют, что производительность памяти не только зависит от эмоциональных процессов, но и может модулироваться путем усиления передачи сигналов ECS. Эндоканнабиноиды могут также вызывать долговременные изменения силы синапсов в гиппокампе, опосредуя формирование ассоциативной памяти . Было также показано, что агонисты и антагонисты CB1R облегчают и ослабляют угасание памяти в различных парадигмах страха и вознаграждения в моделях на животных.

К чему приводит активация CB2 рецепторов? 

Активация CB2 стимулирует высвобождение противовоспалительных цитокинов. 

Какую роль играют рецепторы каннабиодов в дерматологии? 

 CB1 экспрессируется в кератиноцитах более дифференцированных слоев эпидермиса, клетках волосяных фолликулов, сальных железах, сенсорных нейронах, меланоцитах и ​​иммунных клетках кожи человека. CB2 экспрессируется в кератиноцитах, сальных железах, сенсорных нейронах и иммунных клетках. Каналы TRP экспрессируют типы клеток кожи. Экспрессия всех вышеупомянутых рецепторов делает кожу огромной потенциальной мишенью для доставки фитоканнабиноидов для лечения множества дерматологических заболеваний, влияющих на здоровье человека, например, экзематозных высыпаний, акне и себореи, фиброзных заболеваний кожи, псориаза и рака кожи. Что касается рака кожи, эндогенные каннабиноиды и фитоканнабиноиды нацелены на несколько ключевых сигнальных путей и клеточных процессов, имеющих решающее значение для развития опухоли. Например, каннабиноиды способствуют остановке клеточного цикла и апоптозу, а также предотвращают пролиферацию, миграцию и ангиогенез в раковых клетках.

Какие каннабиоиды считают психоактивными веществами?

 Сильнейший психоактивный каннабиноид, Δ9-THC, принадлежит к группе соединений, которые подлежат очень строгому международному контролю. Это был первый фитоканнабиноид, выделенный из Cannabis sativa L.  Он является продуктом деградации Δ9-THCA и встречается в самых высоких концентрациях в Cannabis sativa L. var. indica и взаимодействует с сигнальной системой эндоканнабиноидной клетки в организме человека.  Δ9-THC влияет на память, гомеостаз, аппетит и размножение. Δ9-THC связывает и активирует рецепторы CB1 эндоканнабиноидной системы, которые в основном присутствуют в центральной нервной системе, а также в пищеварительном тракте, печени, жировой ткани, почках, мышцах и сердце. Активация этих рецепторов подавляет высвобождение гормонов (пролактина, эстрадиола и прогестерона) и трансмиттеров (ацетилхолина, дофамина и серотонина). Наиболее распространенным путем введения Δ9-ТHC человеку является пероральный путь, откуда он легко распределяется в васкуляризированные ткани, такие как печень и легкие. В качестве лекарственного средства Δ9-ТCH используется для возбуждения аппетита и из-за его противорвотных свойств у людей, проходящих химиотерапию, а также для улучшения сна. Δ8-  Тетрагидроканнабинол (Δ8-ТHC) представляет собой изомер Δ9-ТYC, отличающийся расположением двойной связи. Это соединение также демонстрирует психоактивные свойства, но гораздо более химически стабильно, чем Δ9-THC. Фитоканнабиноиды с подтвержденными психоактивными свойствами включают Δ8-THC, который оказывает несколько более слабое воздействие на каннабиноидные рецепторы. Были обнаружены его антиглаукомные свойства, связанные со способностью соединения влиять на внутриглазное давление у человека. Более того, каннабинол (CBN), который остается малоизученным соединением, проявляет в десять раз более слабые психоактивные свойства, чем Δ9-THC. Этот продукт разложения Δ9-THCA образуется при нагревании кислоты. Его кислая форма присутствует во всем растении Cannabis sativa L.. CBN связывается с каннабиноидными рецепторами, демонстрируя более высокое сродство к рецепторам CB2, и является слабым агонистом рецепторов CB1. 

Что из себя представляет "каннабидиол" и какими терапевтическими эффектами он обладает? 

    Каннабидиол (CBD) является одним из наиболее изученных каннабиноидов, присутствующих в Cannabis sativa L. Это соединение не оказывает наркотического действия; поэтому весьма вероятно, что его можно использовать в терапевтических целях. Согласно исследованиям in vitro, CBD характеризуется слабым антагонизмом к рецепторам CB1 и CB2. Многие авторы подтвердили в своих исследованиях преимущества использования каннабидиола у пациентов с раком легких и молочной железы, а также лейкемией. CBD также известен своими противосудорожными, анксиолитическими и противоревматоидными свойствами. Чтобы уменьшить психотические свойства, вызванные Δ9-THC, можно использовать CBD для устранения негативных эффектов Δ9-THC на память, зависимую от гиппокампа.  Каннабидиол  - это фитоканнабиноид, обнаруженный в каннабисе, который недавно стал перспективным средством для лечения зависимости от психоактивных вещест. CBD действует на ряд рецепторных систем, включая опиоидную , серотонинергическую и каннабиноидную системы. В каннабиноидной системе он является неконкурентным антагонистом CB1R с низким сродством к первичному лигандному сайту CB1Rs , вместо этого действуя через отрицательную аллостерическую модуляцию. Обнаружено, что CBD ингибирует передачу сигналов эндоканнабиноидов зависимым от дозы образом, вероятно, путем связывания с аллостерическим сайтом CB1R и изменения активности других первичных лигандов (например, эндоканнабиноидов, THC). Его способность модулировать общий тонус эндоканнабиодной системы , несмотря на недостаточную внутреннюю эффективность , означала, что он может снижать активность CB1R без побочных эффектов, связанных с обратным агонистическим действием на  CB1, например , таких как побочные эффекты, вызываемые римонабантом. Действительно, CBD имеет хороший профиль безопасности с обычно мягкими побочными эффектами полученными при доклинических исследованиях на животных или исследованиях на людях.  Было также продемонстрировано, что системно вводимый CBD регулирует активность мезолимбического дофамина и потенциально ослабляет вызванную психоактивными веществами дисрегуляцию мезолимбической схемы , что указывает на его пользу при лечени зависимости от психоактивных веществ.         Отметим, что эффективность каннабидиола может зависеть от ряда факторов, в том числе от последовательности введения (то есть от того, вводится ли CBD в сочетании, до или после употребления психоактивных веществ), и от соотношения доз. В исследованиях на животных CBD был эффективен в снижении самостоятельного введения этанола и при достаточно высокой концентрации (120 мг / кг, но не 60 мг / кг) ослаблял рецидив зависимости от алкоголя. В контролируемом плацебо исследовании курильщиков,  тех, кто получил ингалятор CBD, значительно сократилось количество выкуриваемых сигарет по сравнению с группой плацебо, несмотря на отсутствие сообщений о разнице в тяге к табаку между группами. Доказательства эффективности CBD для использования стимуляторов неоднозначны.

Что из себя представляет "каннабигерол"? 

   Помимо каннабидиола, непсихоактивные свойства были приписаны каннабигеролу (CBG) -  одному из основных каннабиноидов, продуцируемых Cannabis sativa L., который присутствует в гораздо меньших количествах, чем Δ9-ТCH и каннабидиол. Это было первое соединение, очищенное от смолы Cannabis sativa L. Структурным свойством этого соединения является наличие линейного изопренильного остатка. Разновидности конопли со значительно более высоким содержанием каннабидиолу относятся к каннабису типа IV (содержащему значительное количество непсихоактивных каннабиноидов). Из-за отсутствия наркотических эффектов каннабигерол набирает популярность, и разрабатываются сорта, которые производят большее количество CBG и CBGA . Кислая форма CBG и CBGA является предшественником для биосинтеза других важных каннабиноидов. Каннабигерол имеет низкое сродство к каннабиноидным рецепторам CB1 и CB2; однако он подавляет функционирование эндоканнабиноидной системы. 

Что из себя представляет "каннабихромен"? 

   Каннабихромен ( CBC ) — еще одно соединение, не оказывающее психоактивного действия на человека. Он встречается в высушенном конопляном материале в значительных количествах, потому что его синтез основан на декарбоксилировании CBCA, вызванном нагреванием. Хотя он присутствует во всех сортах каннабиса , его свойства до конца не изучены. Изопреновый остаток соединения окислительно связан с резорциновым кольцом. Во многих сортах каннабиса присутствие CBC связано с присутствием Δ9-THC. CBC является лишь одним из основных каннабиноидов, который характеризуется синей флуоресценцией в УФ-свете.  Δ9-Тетрагидроканнабиварин (Δ9-THCV) является гомологом Δ9-THC, чьи боковые цепи вносят вклад в эффекты, отличные от Δ9-THC, что делает его фитоканнабиноидом с непсихоактивными свойствами. Значительно большее количество Δ9-THCV присутствует в волокнистой конопле, чем в Cannabis sativa L. var. индика . Δ9-THCV является частичным агонистом рецептора CB2, активность которого измерялась как in vitro, так и in vivo. 

Что из себя представялет "каннабифорол"? 

    В 2019 году из конопли были выделены новые фитоканнабиноиды — каннабифорол и Δ9-тетрагидроканнабифорол. Эти соединения имеют семь углеродных алкильных цепей. Это первые фитоканнабиноиды, которые содержат более пяти атомов углерода в цепи, в отличие от большинства каннабиноидных соединений, выделенных из Cannabis sativa L. На основании исследований in vitro, способность тетрагидроканнабифорола связываться с рецептором CB1 в 30 раз выше. чем у Δ9-THC. 

Что понимается под термином "эндоканнабиоиды и какими эффектами они обладают"?

    Эндоканнабиноиды - это биоактивные липиды, широко распространенные в мозге . Первым идентифицированным эндоканнабиноидом был анандамид. Эндоканнабиноиды оказывают физиологическое воздействие на иммунную систему, обмен веществ и локомоцию.  В настоящее время существует интерес к медицинскому применению каннабиноидов , в том числе при иммуносупрессии при аутоиммунных заболеваниях . Были предложения по применению каннабиноидов при ревматических заболеваниях и диабете 1 типа . При рассеянном склерозе каннабиноиды одобрены для лечения спастичности, однако,  они не влияют на активность этого заболевания . 

Почему каннабиоды можно использовать для лечения расстройств аутистического спектра?

   Сообщается, что употребление каннабиса улучшает межличностное общение и уменьшает враждебные чувства.  Каннабидиол также, по-видимому, обладает анксиолитическими, антипсихотическими, противоэпилептическими и нейропротекторными свойствами, которые могут быть опосредованы через рецепторы, такие как серотонин 5-HT 1A , глицин α3 и α1, TRPV1, GPR55, GABA A и PPARγ, а также путем ингибирования обратного захвата аденозина. Однократное пероральное введение 600 мг CBD 34 мужчинам (17 нейротипиков и 17 с аутизмом ) повышало активность префронтальной гамма-аминомасляной кислоты (GABA) и снижало ее активность у людей с расстройствами аутистического спектра. 

Какие психоневрологические расстройства можно лечить эпидиофлексом?

    Эпидиофлекс — это чистое соединение каннабидиола, полученное из каннабиса, которое было одобрено FDA США в 2018 году для лечения двух тяжелых форм эпилепсии. Это средство может иметь значение для пациентов с атиузмом, так как 10–30% также страдают эпилепсией, и в оба расстройства вовлечено несколько патогенетических механизмов.   Исследования на животных моделях предполагают снижение эндоканнабиноидного тонуса при аутизме. Стимуляция эндоканнабиноидной системы и прием  CBD улучшили социальный дефицит в некоторых моделях. Кроме того, было обнаружено, что у детей с расстройством аутистического спектра  более низкие периферические уровни эндоканнабиноидов. Исследователи продемонстрировали в рамках плацебо-контролируемого исследования, что лечение каннабиноидами может уменьшить деструктивное поведение, связанное с аутизмом , с приемлемой переносимостью. Это особенно важно для многих людей с аутизмом с избыточным весом, поскольку лечение каннабиноидами было связано с потерей веса в отличие от значительного увеличения веса, обычно вызываемого нейролептиками.

Почему римонабант запрещен для лечения? 

  Исследования на животных показали, что римонабант ( запрещен в России , США и странах Евросоюза) эффективен для снижения приема алкоголя , никотина и героина. Были проведены исследования на людях с целью изучения эффективности римонабанта при употреблении каннабиса, никотина и алкоголя.  Римонабант ослаблял острые физиологические эффекты каннабиса, включая субъективный уровень интоксикации , а клинические испытания демонстрируют эффективность римонабанта в  прекращения курения. Однако ,  было обнаружено, что римонабант  вызывает значительные психические расстройства , включая депрессию, тревогу и повышенный уровень самоубийств, что делает его невозможным вариантом лечения зависимости от психоактивных веществ.

Можно ли использовать набиксимолы для лечени зависимости от марихуаны?

     Фармакологические подходы к лечению зависимости от каннабиса с помощью замены агонистов (т. е. дронабинола и набилона) имеют ограниченную эффективность. Набиксимолы эффективны в сочетании с бихевиоральной терапией для снижения употребления каннабиса и ослабления выраженности абстинентного синдрома. Исследования типа «случай-контроль» указывают на то, что набиксимолы эффективны для снижения абстиненции, но не употребления каннабиса. Было отмечено, что хотя терапевтические средства могут помочь в краткосрочной отмене, маловероятно, что продолжающееся воздержание может быть достигнуто без "психосоциальной или клинической поддержки". 

Что означает термин "фитоканнабиоиды"?

Каннабиноиды, содержащиеся в марихуане, называются фитоканнабиноидами, которые являются природными химическими веществами. 

Какие обычные способы потребления каннабиса? 

Марихуану можно курить, испарять или употреблять в виде пищевых продуктов различными способами. 

Почему термин "потребители каннабиса" мало полезен для эпидемиологических исследований? 

Ограничением в интерпретации эпидемиологических данных являются различные определения «потребителя каннабиса», например, определяются ли потребители по продолжительности или по текущему употреблению; и что такое «интенсивное употребление», например, связано ли оно с частотой или продолжительностью употребления этого вещества. 

История

Как давно люди начали курить марихуану? 

Использование марихуаны как в рекреационных, так и в медицинских целях насчитывает 6000 лет (Lesser B., 1921). 

В каком регионе земного шара описано первое использование каннабиса? 

Самое раннее известное медицинское применение каннабиса задокументировано в Китае  (2700 год до нашей эры), предполагая его использование для лечения целого ряда заболеваний, включая малярию, плохую память, подагру и ревматизм.  После появления в Китае марихуана распространилась в другие регионы, включая Корею, Индию и Восточную Африку. Испанцы привезли её в Америку в середине 1500-х годов для выращивания.  

Почему выращивание конопли связывают с распространением зависимости от марихуаны?

Выращивание конопли, обладающей прочными волокнами, способствовало её распространению

С какой целью врачи назначали марихуану до первой половины ХХ века?

В 30-х годах прошлого века марихуана изображалась как вещество, вызывающее агрессивное поведение. В Европе и США марихуана широко употреблялась в рекреационных целях до 1941 года, а также назначалась врачами для облегчения таких симптомов, как артрит, тошнота и родовые боли. В 60-х годах XX века марихуана стала символом контркультуры и бунта против общественных норм, а в 70-х годах в большинстве стран законы о контролируемых веществах определяли марихуану как наркотик

Эффект опьянения 

Какие каннабиоиды и в какой дозе оказывают анксиолитический и психотомиметический эффекты? 

Известны два растительных каннабиноида: (а) Δ-9-тетрагидроканнабинол, который оказывает анксиолитическое действие в более низких дозах, тогда как в более высоких дозах обычно проявляется анксиогенное и психотомиметическое действие и каннабидиол, который обычно демонстрирует анксиолитические свойства (Crippa J., et.al., 2011). 

Опасен ли специфический эффект опьянения при курении марихуаны и у какого процента людей он встречается?

Преходящие "психотомиметические эффекты" (специфический эффект опьянения) являются распространенными, самоограничивающимися, неклиническими явлениями, которые наблюдаются примерно у 15% потребителей каннабиса, проявляясь у здоровых людей при введении фитоканнабиноидов ( D'Souza D.,et al., 2004 ), и людей с повышенной склонностью или риску психоза. Роль второстепенных фитоканнабиноидов в модуляции эффектов опьянения от  марихуаны («эффект окружения») еще предстоит выяснить (Mechoulam R, et.al., 2014).  

Механизмы действия 

Что из себя представляют каннабиоиды? 

В каннабисе идентифицировано более 500 химических веществ. Однако наиболее изученными являются каннабиноиды, представляющие собой химические вещества с 21 атомом углерода (Chayasirisobhon S. et.al., 2020). 

Какеие известны формы потребления марихуаны?

Рекреационное употребление марихуаны часто включает курение сухих цветов в виде свернутых сигарет  и водных бонгов. Тетрагидроканнабиол  также экстрагируется с использованием различных растворителей (бутан, этанол, гексан, изопропанол) для создания высококонцентрированных продуктов (от 60 до 99% по массе), включая масла и настойки, называемые "воском", "мазками", "почками" и "осколками". В дополнение к курению эти высококонцентрированные продукты также испаряются (например, с использованием электронных сигарет или смешиваются с пищевыми продуктами (такими как пирожные, торты, конфеты и напитки) и попадают в организм.

Когда появились синтетические каннабиоиды и чем они опысны? 

Химические аналоги тетрагидроканнабиола, называемые «синтетические каннабиноиды» были доступны в Европе еще в 2004 году, и о них впервые было сообщено в Соединенных Штатах в декабре 2008 года. Клинические эффекты  аналогичны естественной интоксикации марихуаной, но могут также привести к большему количеству тяжелых угрожающих жизни симптоов. Острая интоксикация синтетическими каннабиноидами требует отдельного обсуждения.

Какие активные вещества входят в состав каннабиса? 

Активными химическими веществами являются Δ-9-тетрагидроканнабинол (THC) и каннабидиол (CBD). ТHC является психоактивным компонентом, в то время как CBD также может по-разному влиять на мозг и другие органы.

В каких органах расположены рецепторы каннабидиола? 

ТНС взаимодействует с рецепторами каннабидиола (CB), присутствующими в различных органах, включая сердце, мозг, периферическую нервную систему, скелетные мышцы и миоциты (Zou S, Kumar U., 2018). 

Какие функции в организме реализуются с помощью "эндоканнабиоидной системы" и какие ее компоненты? 

В организме человека существует "эндоканнабиноидная (ECB) система", которая играет решающую роль в регулировании таких функций, как сон, питание, память, расслабление и защита организма. ECB имеют химическую структуру, сходную со структурой TCH и CBD. Эндоканнабиноидная система включает в себя (Serrano A, Parsons LH., 2011):

•  рецепторы CB1 и CB2, реагирующие на каннабиноиды,
• природные эндогенные каннабиноиды, известные как N- арахидоноилэтаноламин (также называемый анандамидом или AEA) и 2-арахидоноилглицерол (2-AG),
• ферменты для расщепления каннабиоидов: амидгидролаза жирных кислот (FAAH) и моноацилглицерол-липаза.

Какие выделяют лиганды каннабиоидов и где они локализованы?

Наиболее распространенным ECB является N- арахидоноилэтаноламин или анандамид (АEА), который находится в головном мозге. Вторым каннабиноидным лигандом, обнаруженным в желудочно-кишечном тракте, является 2-арахидоноилглицерол (2-АG), который находится в кишечнике (Bridgeman MB, Abazia DT., 2017).  Не только анандамид, но и пальмитоилэтаноламид являются известными лигандами эндогенного каннабиноидного рецептора.

Что из себя представляет тетрагидроканнабиол и какие его свойства?

 Тетрагидроканнабиол растворим в липидах, хорошо связан с белками (от 95 до 99% и имеет объем распределения от 2,5 до 3,5 л / кг. Метаболизм тетарагидроканнабиола происходит через печеночные цитохромоксидазы, CYP2C9 и 3A4. Основным активным метаболитом является 11-гидрокси-тетрагидроканнабиол, а инактивированным метаболитом является тетрагидроканнабиол-карбоксилаза. После метаболизма тетрагидроканнабиол  в основном выводится в виде гидроксилированных и карбоксилированных метаболитов через кал (65%) и мочу (20%). 

Какой период полувыведения тетрагидроканнабиола?

Период полувыведения тетрагидроканнабиола  является медленным, варьируя от 25 до 36 часов. Этот длительный период полураспада, вероятно, связан с медленным высвобождением из структур , предназначенных для хранения липидов и энтерогепатической циркуляции. Период полувыведения дольше у обычных потребителей каннабиса. Тетрагидроканнабиол проникает через плаценту с концентрацией в плазме плода от 10 до 30% материнской концентрации. 

Какая фармакокинетика и фармакодинамика каннабиоидов?

 Фармакокинетика и фармакодинамика дельта-9 тетрагидроканнабинола (THC) варьировать в зависимости от пути воздействия следующим образом. После вдыхания дыма марихуаны быстро начинается психоактивное воздействие с максимальным эффектом, ощущаемым через 15-30 минут и продолжающимся до четырех часов. Эти эффекты отражают плазменные концентрации дельта-9 тетрагидроканнабинола в плазме. Приблизительно от 2 до 3 мг вдыхаемого тетрагидроканнабиола  достаточно, чтобы вызвать лекарственное воздействие у пользователя. Биодоступность легких колеблется от 10 до 35% от вдыхаемой дозы и определяется глубиной вдыхания, а также его  и временем задержки дыхания.

Какая продолжитедльность эффекта после проглатывания камннабиса?

По сравнению с вдыханием при проглатывании каннабиса имеет место отсроченное психоактивное воздействие, которое варьируется от 30 минут до трех часов. Клинические эффекты могут длиться до 12 часов. Каннабис, вводимый перорально, обладает низкой биодоступностью (от 5 до 20 % ) из-за химической деградации в желудочной кислоте и существенного метаболизма при первом прохождении в печени. У пользователей психотропные эффекты возникают при приеме 5–20 мг тетрагидроканнабиола.

На какие функции головного мозга в первую очередь влияет TCH?

Активное вещество Δ-9-тетрагидроканнабинол (ТCH) связывается с каннабиноидными рецепторами в клетках головного мозга, где оно может влиять на различные функции. К функциям головного мозга, обычно на которые влияет ТCH, в зависимости от области мозга.  относятся (NIDA., 2023):

• память,
• удовольствие,
• равновесие,
• осанка
• время реакции 

С какими рецепторами связываются каннабиоиды в центральной нервной системе?

 Эффекты TCH могут быть объяснены, прежде всего, связыванием каннабиноидов с G-белково-связанными каннабиноидными рецепторами CB1 и CB2.   Каннабиноидный рецептор представляет собой связанный с G-белком рецептор, который ингибирует аденилатциклазу и стимулирует проводимость калия. 

Где локализуются CB1 , какой механизм его действия и связь с разными трансмиттерами нервной системы?

Рецепторы CB1 в основном обнаруживаются на пресинаптических периферических и центральных нервных окончаниях, с более низкой экспрессией в различных других периферических органах. CB1 можно найти в таких структурах центральной нервной системе, как базальные ганглии, черная субстанция, мозжечок, гиппокамп и кора головного мозга. Он действует пресинаптически и ингибирует высвобождение нескольких нейротрансмиттеров, включая ацетилхолин, L-глутамат, гамма-аминомасляную кислоту, норэпинефрин, дофамин и 5-гидрокситриптамин.

Где локализуются CB2?

Рецепторы CB2 преимущественно сконцентрированы в периферических тканях и иммунных клетках, где они регулируют высвобождение цитокинов и миграцию клеток. Однако рецепторы CB2 также присутствуют в нервной системе, хотя и в меньшей степени (De Petrocellis L, et.al., 2009).  Так, например, CB2 обнаруживается периферически в таких тканях иммунной системы, как макрофаги селезенки и B-лимфоциты, периферических нервных окончаниях и семявыносящих протоках. Предполагается, что он играет роль в регуляции иммунных и воспалительных реакций. 

Где гидролизуются каннабиоиды? 

После перорального приема ТHC и CBD гидролизуются печенью и затем связываются с рецепторами 2-АG в желудочно-кишечном тракте.

Эпидемиология

Насколько распространено курение марихуаны?

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 147 миллионов человек, или 2,5 процента населения мира, потребляют каннабис (марихуану), что делает его наиболее широко культивируемым, незаконно реализуемым в большинстве стран и злоупотребляемым веществом в мире. Употребление марихуаны особенно распространено в Соединенных Штатах: более 22 миллионов человек в возрасте 12 лет и старше хотя бы раз в жизни употребляли ее (Bridgeman MB, Abazia DT., 2017), причем, 81% взрослых американцев считают, что она обладает как минимум одним медицинским преимуществом (NIDA, 2021-2023).

Как часто подростки злоупотребляют каннабисом?

Особенно часто каннабисом злоупотребляют подростки. Например, среди опрошенных подростков в Соединенных Штатах приблизительно 6%  учеников 8- х классов, 16% учеников 10- х классов и 23% учеников 12- х классов сообщили об употреблении каннабиса в прошлом месяце. 

Негативное влияние каннабиса на здоровье человека

Что понимается под термином "амотивационный синдром" ?

"Амотивационный синдром" — это хроническое психическое расстройство, характеризующееся :

• различными изменениями личности, эмоций и когнитивных функций, такими как отсутствие активности, замкнутость, апатия, бессвязность речи, притупление аффекта, неспособность к концентрации и нарушения памяти. Синдром был впервые описан в 1960-х годах среди пациентов с длительным анамнезом употребления каннабиса (Ozaki, S., & Wada, K., 2001)

Какие побочные эффекты каннабиса можно отнести к отоларингологии? 

Обзор из New England Journal of Medicine показал, что неблагоприятные последствия для здоровья от каннабиса встречаются у 50% людей (Volkow, N. et.al., 2014). Врачи признают важность побочных эффектов и поощряет сообщение о побочных эффектах на веб-сайтах со специальным разделом для продуктов каннабиса. Острые побочные эффекты каннабиса  могут включать реакции гиперчувствительности первого типа, кашель, риносинусит, ларингофарингит, ксеростомию и психоневрологическую симптоматику.

К каким заболеваниям приводит курение марихуаны? 

Последствиями регулярного курения марихуаны и потребление других продуктов каннабиса являются:

• зависимость от каннабиса
• опасность перехода к потреблению более тяжелых наркотиков
• расстройства тревожного и аффективного спектров
• шизофрения
• нарушение развития центральной нервной системы
• нарушения сна ( апноэ во сне)
• нарушения воспрития
• от шума в ушах до полной потери слуха
• головокружение, вестибулярные нарушения, в первую очередь, связанные с повреждением наружных  кохлеоцитами; нарушения координации движений
• склонность к острым и хроническим инфекциям ( особенно, вирус папилломы человека и аспергиллез)
• злокачественные новообразования, особенно головы и шеи, рака легких, орофарингеальная карцинома
• воспаление оболочек синусов
• аллергические заболевания (реакции гиперчувствительности первого типа: ринит, синусит, риносинусит, ларингофарингит)
• дисфункция щитовидной железы
• заболевания органов дыхания (хронический бронхит, легочная недостаточность, сопровождающиеся одышкой и кашлем)
• заболевания полости рта (пародонтоз, ксеростомия,  
• изменение голоса, фарингит

Более половины (54,1%) исследователей болезней ассоциированных с регулярным потреблением  каннабиса, показали постепенное усиление его негативных влияний на здоровье человека (Phulka J., et.al., 2021). Регулярное курение марихуаны и других продуктов каннабиса может привести к заболеванию пародонта, изменению голоса, нарушению регуляции клеточного цикла, апоптозу и миграции клеток, что потенциально повышает риск возникновения злокачественных новообразований головы и шеи (Valentino, W. L., & McKinnon, B. J.,2019). 

Каккие отологические и ринологические эффекты может вызывать каннабис? 

Воздействие каннабиса способствует появлению нарушений в слуховом анализаторе и изменяет функцию наружных волосковых клеток. Хроническое употребление каннабиса в высоких дозах показало значительные изменения в вестибулярной функции. В ринологии несколько исследований сообщили о положительной связи курения марихуаны с синуситом и аллергическим ринитом (Tennant, F. S.et.al., 1971). Также есть доказательства, позволяющие рассматривать каннабис как опасного для здоровья  аэроаллергена, что было обнаружено при многократном кожном тестировании (Stokes, J. R.,et.al., 2000). 

Нарушения сна

Как влияет каннабис на апноэ во сне?

Показана связь каннабиса с  проблемами верхних дыхательных путей, включая апноэ во сне и одышку. Однако, есть точка зрения, согласно которой  каннабиноиды являются многообещающим и безопасным вариантом лечения апноэ во сне (Prasad, B., et.al., 2013). Однако , большинство врачей рекомендует не использовать медицинский каннабис для лечения апноэ во сне из-за ненадежных методов доставки и недостаточных доказательств эффективности, переносимости и безопасности. 

Инфекции

Какие инфекции чаще всего выявляются у потребителей каннабиса?

В литературе описана связь между каннабисом и инфекцией головы и шеи, например, вирусом папилломы человека и аспергиллом (Darling, M., et. al.,  1990). Некоторые авторы указали на влияние каннабиса на функцию щитовидной железы. 

Онкологические заболевания 

Какой рак провоцируется курением марихуаны в зависимости от частоты ее потребления? 

Курение марихуаны связано с повышенным риском орофарингеальной карциномы (Xie, M.,et.al., 2018). Этот эффект,  оказался зависимым от дозы наркотика Низко-умеренное использование показывает сниженный эффект на развитие карциномы , тогда как более высокое и регулярное курение ассоциировалось с более высоким риском злокачественности (Zhang, Z., et.al., 1999).  Представлены доказательства сильной зависимости «доза-реакция» между употреблением каннабиса и риском злокачественных новообразований головы и шеи, а также сообщили о синергетическом эффекте употребления каннабиса и курения сигарет на риск рака. 

Марихуана и психозы 

Предрасположенность

Может ли человек иметь склонность к потреблению марихуаны , так и к развитию психоза?

Вероятно, те, кто подвержен развитию психоза, также могут с большей вероятностью начнет употреблять каннабис. Важным фактором является общая уязвимость к психозам и употреблению каннабиса из-за генетической уязвимости или склонности к патологическому стрессу (Haney M, Evins AE., 2016).

Эпидемиология 

Как часто встречаются психозы при потреблении каннабиса и как оно влияет на прогнози течения психозом? 

Коморбидное употребление каннабиса присутствует примерно у 30–40% пациентов с ранним психозом и связано с плохим прогнозом его течения (Schoeler T, et.al., 2016). В то же время, несмотря на увеличение потребления каннабиса в течение нескольких десятилетий, это не привело к ожидаемому увеличению заболеваемости психотическими расстройствами (Kirkbride J, et.al., 2012). 

Риск возникновения психоза при потребление каннабиса

 Является ли употребление каннабиса фактором риска развития психозов?

 Решение этого вопроса осложняется «гипотезой самолечения», которое предполагает, что люди с психозом употребляют каннабис для "облегчения симптомов" (обратная причинно-следственная связь), следовательно, психоз предсказывает употребление каннабиса и объясняет часть ассоциации между ними (Ferdinand R et.al., 2005). Исследования также продемонстрировали взаимосвязь «доза-реакция» между употреблением каннабиса и риском психоза (Moore T., et.al., 2007).  Повышенный риск психоза у потребителей каннабиса сохраняется, когда учитываются факторы, влияющие на ситуацию (такие как возраст, пол, злоупотребление психоактивными веществами, употребление табака), однако, некоторые факторы, такие как детская травма и генетическая изменчивость, рассматриваются реже. 

Влияют ли формы потребление каннабиса на риск возникновения психоза? 

Кроме того, несмотря на то, что лабораторные исследования установили альтернативные фармакодинамические профили между методами приема каннабиноидов (ингаляционный, внутривенный, пероральный) они еще не рассматривалось. в отношении риска возникновения психоза или его рецидива. 

Варианты течения психоза, спровоцированного марихуаной? 

Какие варианты возможны при психозах , связанных с марихуаной? 

При оценки связи между курением марихуаны и психозом необходимо проводить различие между разными исходами психоза:  возникновения стойкого психоза, риск рецидива психоза и преходящие психические расстройства, которые индуцирует каннабис.  

Может ли потребление каннабиса ослаблять выраженность симптомов шизофрении? 

Доказательства временной связи с употреблением каннабиса, предшествующей началу психоза, были продемонстрированы в ряде исследований , которые опровергают гипотезу "обратной причинно-следственной связи". 

Прекращение потребления марихуаны как способ исцеления от психоза

Может ли прекращение потребления каннабиса привести к излечению от психоза?

Прекращение употребления каннабиса, снижает риск рецидива психоза до уровня, который аналогичен пациентам, которые никогда не употребляли каннабис.

Влияние каннабиса на течение шизофрении

Какое влиягние на течение шизофрении оказывает курение марихуаны? 

Помимо увеличения риска возникновения психоза, употребление каннабиса также оказывает неблагоприятное влияние рецидивы и на исход шизофрении у тех больных, у кого развивается психоз. Так, в группе больных шизофренией больше госпитализаций в психиатрическую больницу по сравнению с теми, кто никогда не употреблял каннабиоиды, за 34-летний период (10 против 4) и они больше времени провели в больнице (на год дольше) по сравнению с теми, кто никогда не употреблял каннабиоиды (547 дней против 184) ( Manrique-Garcia E, et.al., 2014). 

Каннабис как средство лечения психоза?

Может ли потребление каннабиса ослаблять выраженность симптомов шизофрении? 

Доказательства временной связи с употреблением каннабиса, предшествующей началу психоза, были продемонстрированы в ряде исследований , которые опровергают гипотезу "обратной причинно-следственной связи". 

Лечение каннабиоидами 

Аутизм

Почему каннабиоиды могут ослабить выраженности симптомов расстройств аутистического спектра? 

Каннабиоиды использовались для лечения пациентов с атиузмом, так как 10–30% также страдают эпилепсией, причем, оба расстройства имеют сходство некоторых звеньев патогенеза.    Исследования на животных моделях предполагают снижение эндоканнабиноидного тонуса при аутизме. Стимуляция эндоканнабиноидной системы и прием  CBD улучшили социальный дефицит в некоторых моделях. Кроме того, было обнаружено, что у детей с расстройством аутистического спектра  более низкие периферические уровни эндоканнабиноидов. В одном из исследований продемонстрировали в рамках плацебо-контролируемого исследования, что лечение каннабиноидами может уменьшить деструктивное поведение, связанное с аутизмом , с приемлемой переносимостью. Это особенно важно для многих людей с аутизмом с избыточным весом, поскольку лечение каннабиноидами связано с чистой потерей веса в отличие от значительного увеличения веса, обычно вызываемого нейролептиками. Употребление каннабиса улучшает межличностное общение и уменьшает враждебные чувства.  CBD также, по-видимому, обладает следующими эффектами:

•  анксиолитическими
• антипсихотическими
• противоэпилептическими
• нейропротекторными 

Какой механизм нейропротекции при лечении каннабиоидами? 

Непротекторные эффекты могут быть опосредованы через рецепторы, такие как серотонин 5-HT 1A , глицин α3 и α1, TRPV1, GPR55, GABA A и PPARγ, а также путем ингибирования обратного захвата аденозина. Однократное пероральное введение 600 мг CBD 34 мужчинам (17 нейротипиков и 17 с аутизмом ) повышало активность префронтальной GABA и снижало активность GABA у людей с расстройствами аутистического спектра. 

Эпилепсия

Какой препарат , полученный из канабиса предложен для лечения тяжелой эпилепсии? 

  Epidiolex — это чистое соединение CBD, полученное из каннабиса, которое было одобрено FDA США в 2018 году для лечения двух тяжелых форм эпилепсии. 

Литература 

Bridgeman MB, Abazia DT. Medicinal cannabis: history, pharmacology, and implications for the acute care setting. P T. 2017;42:180-188

Chayasirisobhon S. Mechanisms of action and pharmacokinetics of Cannabis. Perm J. 2020;25:1-3.

Crippa JAS, Derenusson GN, Ferrari TB, et al. (2011) Neural basis of anxiolytic effects of cannabidiol (CBD) in generalized social anxiety disorder: A preliminary report. J Psychopharmacol. 25: 121–130.

D’Souza DC, Perry E, MacDougall L, et al. (2004) The psychotomimetic effects of intravenous delta-9-tetrahydrocannabinol in healthy individuals: Implications for psychosis. Neuropsychopharmacology. 29: 1558–1572.

Darling, M. R., Arendorf, T. M., & Coldrey, N. A. (1990). Effect of cannabis use on oral candidal carriage. Journal of oral pathology & medicine, 19(7), 319-321.

De Petrocellis L, Di Marzo V. An introduction to the endocannabinoid system: from the early to the latest concepts. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23:1-15

Ferdinand RF, Sondeijker F, van der Ende J, et al. (2005) Cannabis use predicts future psychotic symptoms, and vice versa. Addiction.100: 612–618.

Haney M, Evins AE. (2016) Does cannabis cause, exacerbate or ameliorate psychiatric disorders? An oversimplified debate discussed. Neuropsychopharmacology. 41: 393–401

Kirkbride J, Errazuriz A, Croudace T, et al. (2012) Systematic review of the incidence and prevalence of schizophrenia and other psychoses in England. PLoS One7:e31660.

Lesser B. NKARD. The History and Use of Marijuana in The Society. 2021. Accessed January 21, 2023

Manrique-Garcia E, Zammit S, Dalman C, et al. (2014) Prognosis of schizophrenia in persons with and without a history of cannabis use. Psychol Med. 44: 1–9.

Marijuana Tax Reports. State of Colorado. 2023. Accessed April 28, 2023.

Mechoulam R, Hanuš L, Pertwee RG, et al. (2014) Early phytocannabinoid chemistry to endocannabinoids and beyond. Nat Rev Neurosci.15: 757–764.

Moore THM, Zammit S, Lingford-Hughes A, et al. (2007) Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: A systematic review. Lancet. 370: 319–328.

National Institute on Drug Abuse. How does marijuana produce its effects? NIDA. 2021. Accessed January 21, 2023.

Ozaki, S., & Wada, K. (2001). Amotivational syndrome in organic solvent abusers. Nihon Yakurigaku zasshi. Folia Pharmacologica Japonica, 117(1), 42-48.

Phulka J., et.al. Cannabis related side effects in otolaryngology: a scoping review. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2021; 50: 56.

Prasad, B., Radulovacki, M. G., & Carley, D. W. (2013). Proof of concept trial of dronabinol in obstructive sleep apnea. Frontiers in Psychiatry, 4, 1.

Schoeler T, Monk A, Sami MB, et al. (2016) Continued versus discontinued cannabis use in patients with psychosis: A systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry.3: 215–225.

Serrano A, Parsons LH. Endocannabinoid influence in drug reinforcement, dependence and addiction-related behaviors. Pharmacol Ther. 2011;132:215-241

Stokes, J. R., Hartel, R., Ford, L. B., & Casale, T. B. (2000). Cannabis (hemp) positive skin tests and respiratory symptoms. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 85(3), 238-240.

Tennant, F. S., Preble, M., Prendergast, T. J., & Ventry, P. (1971). Medical manifestations associated with hashish. Jama, 216(12), 1965-1969.

Xie, M., Gupta, M. K., Archibald, S. D., Stanley Jackson, B., Young, J. E. M., & Zhang, H. (2018). Marijuana and head and neck cancer: an epidemiological review. Journal of Otolaryngology-Head & Neck Surgery, 47(1), 73.

Valentino, W. L., & McKinnon, B. J. (2019). What is the evidence for cannabis use in otolaryngology?: A narrative review. American journal of otolaryngology, 40(5), 770-775.

Volkow, N. D., Baler, R. D., Compton, W. M., & Weiss, S. R. (2014). Adverse health effects of marijuana use. New England Journal of Medicine, 370(23), 2219-2227.

Zhang, Z. F., Morgenstern, H., Spitz, M. R., Tashkin, D. P., Yu, G. P., Marshall, J. R., ... & Schantz, S. P. (1999). Marijuana use and increased risk of squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 8(12), 1071-1078.

Zou S, Kumar U. Molecular sciences cannabinoid receptors and the endocannabinoid system: signaling and function in the central nervous system. Int J Mol Sci. 2018;19:833