В ряде исследований шизофрении использовались микрочипы для изучения транскриптома головного мозга больных этим психическим расстройством для того, чтобы установить закономерности изменений экспрессии генов, влияющих на гамкергический, синаптический и миелиновый пути, а также воспалительный / иммунный ответ. Однако исследования микроматрицы были ограничены специфичностью цели, ограниченным линейным диапазоном и фоновыми помехами. Секвенирование следующего поколения (NGS), в частности RNA-Seq, преодолевает эти проблемы благодаря использованию массивно-параллельного нуклеотидного секвенирования небольших участков транскриптома и цифровой повторной сборки считываний, что приводит к отсутствию верхнего предела количественного определения и повышает чувствительный порог обнаружения.
Как известно, обнаружена значительная положительная генетическая связь между шизофренией и локусом лейкоцитарного антигена человека (HLA), ответственным за экспрессию основного комплекса гистосовместимости (MHC), и генетической областью, содержащей цитокины интерлейкин (IL) -1α, IL-1β и IL1RA здесь также были найдены при этом психическом расстройстве. Известно, что сывороточные цитокины значительно повышены при шизофрении (IL-6, IL-8). Повышения в экспрессии других связанных с иммунитетом генов, но не цитокинов, были обнаружены в дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC) больных шизофренией. В мозге цитокины синтезируются и секретируются резидентными иммунными клетками и микроглией.
Микроглия выполняет разнообразные функции, включая функцию антигенпрезентирующих клеток через рецептор MHC-II. Микроглия мозга измеряется с помощью позитронно-эмиссионной томографии in vivo и in vitro. путем связывания со значительным увеличением ( 11 C) PK-11195, наблюдаемого у больных шизофренией, по сравнению с контролем. Исследователи обнаружим увеличение плотности микроглии и повышение уровней мРНК провоспалительных цитокинов в мозге больных шизофренией.
Гены, участвующие в воспалении, в частности, интерлейкины (IL), имеют повышенную экспрессию в DLPFC больных шизофренией. Исследователи также наблюдали увеличение плотности микроглии / антигенпрезентирующих клеток, которые экспрессируют рецепторы MHC-II в белом веществе при шизофрении. Существует сильная положительная связь, демонстрируемая посредством регрессии, между плотностью микроглии и экспрессией мРНК IL-1, что особенно заметно у больных шизофренией.
Посмертные эксперименты дают "снимок" процесса болезни, и поэтому трудно установить, являются ли эти воспалительные изменения причиной, следствием или компенсацией заболевания. Было показано, что воздействие окружающей среды, такое как материнская инфекция, акушерские осложнения и стресс в раннем возрасте, приводит к увеличению риска возникновения шизофрении и повышению уровня цитокинов. В частности, материнская инфекция была продемонстрирована на животных моделях, использующих как Poly: IC (индуцирующий противовирусный ответ), так и липополисахарид (индуцирующий антибактериальный ответ), что приводит к поведенческим фенотипам и измененной биохимии, сходной с шизофренией. Эти иммунологические реакции могут также усугубляться хроническим стрессом, который у людей увеличивает кортикальную / периферическую экспрессию IL-1β, TNF-α и IL-6, как это обнаружено у больных шизофренией. Наконец, прямое измерение уровня цитокинов в крови / CSF у лиц с высоким риском, а также у тех, кто страдает острым психотическим расстройством и не принимает лекарств, показало повышение уровня IL-1 и IL-6. Пациенты с самой короткой продолжительностью заболевания (в среднем: 19 лет) имеют наибольшие воспалительные изменения мРНК. Считается, что антипсихотики снижают уровни воспалительных цитокинов.
Складывается впечатление об усилении иммунной активации , что связано со снижением жизнеспособности интернейронов (особенно положительных по соматостатину), причем, усиленный нейроиммунный ответ связан с дистрессом интернейронов.
Микроглия, ответственная за большую часть продукции цитокинов в коре, также играет важную роль в процессахх обучении и памяти в гиппокампе. Большая часть этого достигается за счет модуляции экспрессии IL-1β, когда его повышенные уровни вредны для пространственной и рабочей памяти при интрацеребровентральном или генетически сверхэкспрессированном процессах. Исследование количества и плотности клеток микроглии при шизофрении было проведено с использованием ряда различных маркеров с различными результатами. Обычно, антитело связывается с общим эпитопом на β-субъединице рецептора MHC-II, захватывая объединенные белки HLA-DP / DQ / DR. Рецептор MHC-II конститутивно экспрессируется микроглией и другими антигенпрезентирующими клетками, но активируется в ответ на стресс / активацию.
Известно, что повышенная экспрессия IL-1 вызывает повышенную секрецию IL-6 из микроглии, астроцитов и нейронов. Это повышение IL-6 может впоследствии привести к проблемам в миграции клеток, что может быть одной из причин большей плотности ингибирующих интернейронов в белом веществе мозга больных шизофренией. Было показано, что рецептор IL-6 существует, главным образом, в нейронах, причем, одно исследование указывает конкретно на парвальбумин-положительные интернейроны, хотя глиальная экспрессия также была здесь обнаружена. IL-6-опосредованная продукция реактивных окислительных частиц через NADPH-оксидазный путь, приводит к дефициту в интернейронах. Результаты исследований показывают повышенный уровень IL-6, а также снижение ингибирующих маркеров интернейронов, таких как соматостатин, однако, необнаруживается каких-либо существенных изменений в NOX2 (CYBB); сторонники этой модели подчеркнули роль промежуточного фермента, любого из необходимых кофакторов (CYBA, NCF1 и NCF2) или изменение IL6ST, необходимое для передачи сигнала IL-6. Однако, возможно, что посттранскрипционные изменения, такие как стабильность белка или уровни активности фермента, ответственны за повышенную активность NOX2, наблюдаемую при высокой экспрессии IL-6.
Добавить комментарий