Белое вещество состоит из отростков аксонов, которые функционально и структурно соединяют области мозга, и его аномалии у пациентов с шизофренией являются одними из наиболее часто повторяющихся находок при этом психическом расстройстве. Гипотеза дисконнектности шизофрении предполагает, что симптомология заболевания частично является результатом аномальных взаимодействий между областями мозга, связанными через, вероятно, нарушенные проекции белого вещества. Визуализирующие исследования при шизофрении показывают уменьшение объема белого вещества, а также снижение фракционной анизотропии и тензора диффузии, которые являются визуализирующими маркерами целостности белого вещества. Примечательно, что дефицит белого вещества наблюдается у пациентов с недавним или первым приступом и у лиц с клинически высоким риском , что указывает на то, что разъединение пучков волокон не является результатом продолжительности болезни или лечения.
Посмертные результаты исследований больных шизофренией показывают снижение экспрессии соответствующих генов и белков, важных для миелина, структуры и функции цитоскелета . Многочисленные исследования выявили при шизофрении аномалии в генах, связанных с функцией олигодендроцитов , в дополнение к аномалиям количества или морфологии олигодендроцитов. Вместе эти изменения, по-видимому, модулируют другие структуры цитоскелета, поскольку измененные отношения между элементом цитоскелета α-тубулином и основным белком олигодендроцитарного миелина наблюдались в белом веществе при шизофрении. Исследователями было измерено несколько маркеров целостности белого вещества в связке поясной извилины, мозолистом теле и дугообразном пучке при шизофрении . Из них поясной пучок показал наибольшие различия между контрольной группой и пациентами с шизофренией, что подтверждается визуализирующими исследованиями, выявившими дефицит связи поясного пучка при шизофрении. Пучок поясной извилины структурно соединяет субкомпоненты лимбической коры и имеет решающее значение для нескольких функций, включая память.
Нарушение целостности белого вещества при шизофрении может быть связано с несколькими нарушениями структурной или метаболической поддержки . Нарушение целостности белого вещества при шизофрении может быть связано с несколькими нарушениями структурной или метаболической поддержки . Нарушение целостности белого вещества при шизофрении может быть связано с несколькими нарушениями структурной или метаболической поддержки . Одним из таких кандидатов является ген дистробревин-связывающего белка 1 ( DTNBP1 ), который кодирует семейство белков дисбиндин-1. Аллельные вариации DTNBP1 , приводящие к меньшему количеству белка дисбиндина-1, связаны с нарушением целостности белого вещества у здоровых взрослых , уменьшением объема серого вещества у подростков и аномалиями в росте нейритов и морфологии. Действительно, белок дисбиндин-1 и мРНК подавляются в нескольких областях мозга при шизофрении. Следовательно, DTNBP1 и его родственный белок были связаны с шизофренией вскоре после его открытия и считаются фактором предрасположенности к шизофрении.
Девяносто процентов дисбиндина-1 головного мозга является частью комплекса BLOC-1 (биогенез комплекса-1, связанного с лизосомами) , необходимого для многих функций, включая органеллы, связанные с лизосомами . биогенез, рециркуляция биогенеза эндосом, сборка синаптических пузырьков, нейротрансмиссия и синаптическая пластичность. Примечательно, что дисбиндин-1 модулирует транспорт меди и ее переносчиков через интерактом метаболизма дисбиндина/BLOC-1-меди. Используя количественную протеомику, Gokhale et al. (2015) продемонстрировали доказательства того, что комплекс дисбиндин-1/BLOC-1 находится выше переносчика меди ATP7A и нейронального дисбиндин-1/BLOC-1/ATP7A-зависимого пути, который модулирует метаболизм меди. Хотя аллели потери функции дисбиндина-1/BLOC-1 не влияют на содержание меди в клетках и тканях, они, по-видимому, изменяют восприимчивость к токсическим воздействиям меди. Некоторые авторы показали , что функциональный нокаут дисбиндина-1 у мышей Sandy вызывает сильное снижение транспортеров меди ATP7A и CTR1. предполагая, что дисрегуляция меди может быть следствием нарушений дисбиндина. Более того, индуцированное купризоном повреждение миелина, олигодендроцитов и поведения обратимо при введении антипсихотика кветиапина
Медь необходима для многих важных функций, включая миелинизацию. При нормальной работе медь поступает из кровотока через гематоэнцефалический барьер в астроциты, а затем в нейроны через транспортеры меди CTR1 и ATP7A. Без надлежащего транспорта меди через гематоэнцефалический барьер медь может накапливаться в периферической крови, как это наблюдается у пациентов с шизофренией. Снижение доступности меди в головном мозге путем введения хелатора меди купризона вызывает демиелинизацию и снижение экспрессии олигодендроцитарного белка . Кроме того, пониженное содержание меди в центральной нервной системе приводит к шизофреноподобным поведенческим поведения , таким как дефицит распознавания новых объектов, задач пространственной памяти, торможение перед импульсами, социальное взаимодействие и тревога. Одно исследование показало дефицит уровней дисбиндина-1, ATP7A, CTR1 и меди в черной субстанции у пациентов с шизофренией. Очевидно, более низкие уровни переносчиков меди при шизофрении, по крайней мере, в черной субстанции, приводят к дефициту меди в этой области мозга и, возможно, к накоплению меди в крови.
Визуализация и патологоанатомические исследования показывают, что у больных шизофренией обнаруживаются аномальные соединения в нескольких трактах белого вещества, включая поясной пучок. Хелаторы меди, вводимые экспериментальным животным, повреждают миелин и миелинпродуцирующие олигодендроциты, а в черной субстанции больных шизофренией обнаруживаются более низкие уровни меди, транспорт меди и ферментов, утилизирующих медь. Представляет интерес выяснение потенциальной роли гомеостаза меди в патологии белого вещества при шизофрении.
Взаимосвязь между дисбиндином-1А/тяжелым нейрофиламентом и АТФ7А/α-тубулином положительно коррелирует в группе больных шизофренией, что значительно отличается от отсутствия корреляции в контрольной группе. Транспортеры меди и дисбиндин-1, по-видимому, в большей степени поражаются в сером веществе больных шизофренией. Однако, отношения между белками в белом веществе могут быть более существенными и зависеть от статуса лечения.
Добавить комментарий