1.
На какие рецепторы действует клозапин?
Клозапин представляет собой трициклический дибензодиазепин. Точный механизм его действия, как антипсихотика до сих пор непонятен, но хорошо известно, что клозапин влияет на многие рецепторы головного мозга. Он является антагонистом рецепторов дофамина , а также с высоким сродством связывается с несколькими рецепторами серотонина (5-НТ1А, HT2A-C, 5-HT6, 5-HT7), альфа-1 (α1) и альфа-2 (α2) адренорецепторами, рецепторами гистамина (H1) и M1–M5 мускариновыми рецепторами. Несмотря на то , что клозапин является антагонистом различных дофаминовых рецепторов и 5-HT2A-рецепторов, он действует на несколько других рецепторов нейротрансмиттеров, что способствует профилю его побочных эффектов и отвечает за механизмы действия, отличающие его от эффектов других антипсихотиков .
В чем заключается уникальность действия клозапина на рецепторы дофамина?
Относительно быстрая диссоциация клозапина от рецепторов D2 и его антагонистическая активность в отношении рецепторов 5-HT2A были выдвинуты в качестве механизмов, ответственных за его эффективность в качестве антипсихотика, а его действия на множество рецепторов объясняют многие из его побочных эффектов. Клозапин уникален тем, что имеет более высокое сродство к рецепторам, отличным от рецептора D2, то есть к рецепторам D1, D3 и D4 (слабо влияет на рецепторы D2, с заполнением менее 60% и имеет высокое сродство к рецепторам D4), а также к ряду других рецепторов. Таким образом Клозапин имеет низкое сродство к дофаминовому рецептору D2, что было обнаружено in vitro с использованием клонированных человеческих рецепторов D2 и у больных шизофренией с использованием методов нейрорецепторной визуализации (Pilowsky Let.al., 1992). Низкое сродство к рецептору D2 может объяснить, почему клозапин и кветиапин не имеют двигательных побочных эффектов. Клозапин имеет более высокое сродство к рецепторам D4 по сравнению с рецепторами D2 , что привело к предположению, что связывание с D4 объясняет особую эффективность клозапина. Однако эта идея просуществовала недолго из-за неудачи селективных антагонистов D4 в клинических испытаниях, и уже стало очевидно, что многие другие антипсихотики также блокируют рецепторы D4 (Nucifora F. et.al.,,2017). Похожая история произошла с рецептором D1 с неудачей селективного антагониста этого рецептора у пациентов с шизофренией (Karlsson P, et.al., 1995).
В чем спецификак влияния клозапина на рецепторы серотонина?
История серотонина при шизофрении начинается со способности диэтиламида лизергиновой кислоты, псилоцибина и других психоделических молекул имитировать опыт психоза у здоровых людей. Действительно, психоделики оказывают свое действие путем стимуляции центральных рецепторов 5HT2А (López-Giménez JF, González-Maeso J., 2018). Была предпринята попытка разработать антагонисты LSD в качестве возможных антипсихотиков. Рисперидон был первым антипсихотиком (Colpaert F., 2003), который имеет очень высокое сродство к рецептору 5HT2А , но не может сравниться с клозапином при резистентной к лечению шизофрении по своей эффективности. Конечно, клозапин имеет высокое сродство к рецептору 5HT2А , но эта особенность не является уникальной ни для первого, ни для второго поколения антипсихотиков. Попутно отметим, что в 2016 году пимавнсерин, который связывется с 5-HT2A, но не с дофаминовыми рецепторами D2, то есть "чистый" препарат 5HT2A, получил одобрение FDA для лечения психоpf при болезни Паркинсона. К сожалению, испытания пимавансерина при шизофрении оказались разочаровывающими. Ранние надежды на эффективность против негативных симптомов не оправдались в окончательном исследовании фазы III (ADVANCE-2), и производитель отозвал пимавансерин из дальнейшей разработки при шизофрении.На сегодняшний день аналогичный сценарий произошел с другим селективным препаратом 5HT2A - ролуперидоном.
Какой клозапин действует на рецепторы ацетилхолина?
Многие антипсихотики первого и второго поколения, включая клозапин, связываются с мускариновыми рецепторами в наномолярном диапазоне (Besnard J., et al., 2012). Но ключевое отличие заключается в том, что, в то время как многие другие антипсихотики являются мощными антагонистами мускариновых рецепторов, клозапин действует как агонист, что наблюдается в тканях слюнных желез, вызывая сухость во рту или гиперсаливацию соответственно. Норклозапин, основной метаболит клозапина, является мощным агонистом рецепторов M1 и опосредует гиперсаливацию, но у него нет собственной активности антипсихотика. Клозапин является частичным агонистом рецепторов M4 (Olianas M., et al., 1997). Клинические испытания фармацевтического препарата KarXT фазы III при шизофрении дали положительные результаты ( Kaul et al., 2024). С тех пор KarXT получил одобрение регулирующих органов для лечения шизофрении в США и будет продаваться как Кобенфи (Cobenfy.) KarXT состоит из агониста с некоторой селективностью к M1 и M4 в пределах общего класса мускариновых рецепторов (ксаномелин), но который по-прежнему требует для переносимости включения антагониста мускариновых рецепторов широкого спектра действия, не проникающего в мозг (троспиум), чтобы компенсировать периферические вегетативные побочные эффекты (Paul S., et.al.,2022). Эмраклидин, селективный положительный аллостерический модулятор рецепторов M4 , в настоящее время находится на поздней стадии клинических испытаний при шизофрении ( Krystal J., et al., 2022 ). Эмраклидин является одним из восьми холинергических кандидатов, находящихся в разработке для когнитивных функций (M1 или психоза M4) (Tobin A., , 2024), и представляет ранние усовершенствования того, что уже выглядит как новая эра в психофармакологии с успехом KarXT.
Как клозапин действует на рецепторы гамма-аминомаслянной кислоты?
Подобно агонисту гамма-аминомасляной кислоты и миорелаксанту баклофену, клозапин может напрямую связываться с рецептором гамма-аминомасляной кислоты В , который может играть роль в патогенезе шизофрении, поскольку на животных моделях шизофрении сообщалось о снижении экспрессии этого рецептора и в нескольких областях мозга в посмертных тканях пациентов с шизофренией. В проспективном исследовании кортикального торможения при резистентной к лечению шизофрении с использованием транскраниальной магнитной стимуляции было обнаружено, что клозапин также связан с увеличением тормозной передачи, опосредованной этим рецептором.
Как клозапин действует на нейротрофический фактор мозга и киназы, регулируемые внеклеточными сигналами?
Клозапин также активирует киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK1/2), которые участвуют в регуляции транскрипции и улучшении пластичности синапсов, связности и нейрогенеза . Сообщалось также об усилении экспрессии нейротрофических факторов, таких как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), эффектом, который клозапин разделяет с электросудорожной терапией, что подчеркивает его преимущество перед другими антипсихотиками. Считается, что клозапин индуцирует нейрогенез за счет улучшения выживаемости нейронов, повышения экспрессии BDNF и восстановления архитектуры нейронов в зубчатой извилине с длиной дендритов, равной длине дендритов после введения клозапина в моделях шизофрении.
Какое влияние оказывает клозапин на вегетативную нервную систему?
Клозапин обладает уникальной клинической фармакологией в вегетативной (автономной) нервной системе. В то время как многочисленные антипсихотики, особенно фенотиазины, такие как хлорпромазин, подавляют реакции автономной нервной системы, клозапин, в резком контрасте, может стимулировать автономные реакции. Например, в тканях слюнных желез клозапин вызывает чрезмерное слюноотделение, тогда как многие другие антипсихотики вызывают прямо противоположный эффект, сухость во рту, или не оказывают никакого заметного эффекта. Клозапин способен стимулировать мускариновые рецепторы в слюнной железе (Ishikawa S., et al., 2020).
2.
Как изменяется электроэнцефалограмма в процессе лечения клозапином?
Как часть своего профиля побочных эффектов, клозапин снижает порог судорожной готовности и может вызывать изменения электроэнцефалограммы, вызывать миоклонус и генерализованные тонико-клонические судороги. В обзоре 12 статей S. Varma et al. ( 2011) отметили, что у многих пациентов, принимавших клозапин, были зарегистрированы изменения электроэнцефалограммы, частота которых колебалась от 25 до 100%; наиболее частым изменением было генерализованное замедление с участием дельта- и тета-волн. В систематическом обзоре изменений электроэнцефалограммы у пациентов, получающих антипсихотики, было обнаружено восемь исследований (объединенные n = 229), включающих использование клозапина, и показана связь как с замедлением биоэлектрической активности мозга, так и с эпилептиформными разрядами, причем сообщалось , что терапия клозапином повышала вероятность появления эпилептиформных разрядов в 6 раз. Миоклонические подергивания/судорожная активность у крыс после многократного введения низких доз клозапина повышали возбудимость центральной нервной системы или «зажигание» в вентральной области покрышки, области, имеющей решающее значение для регуляции путей дофамина в головном мозге, и в передних ядрах таламуса. Возбуждение или «зажигание» впоследствии приводило к миоклонии . Экспрессия непосредственно раннего гена c-fos также повышалась в этих двух областях мозга у животных, получавших клозапин. D. Denney , J. Stevens (1995) изучали воздействия клозапина на миоклонические подергивания у частично обездвиженных крыс и пришли к выводу, что клозапин может оказывать терапевтическое действие, вызывая повышение возбудимости в подкорковых областях мозга, что вызывает эффект антипсихотика. Эти авторы также отметили наличие данных, свидетельствующих о том, что индуцированные клозапином пароксизмально-эпилептиформные изменения на электроэнцефалограмме связаны с клиническим улучшением даже при отсутствии судорог у пациента.
3.
Что общего у клозапина с электросудорожной терапией по механизмам своего действия?
Cледует учитывать, что эффективность клозапина может быть связана не только с его способностью блокировать многочисленные рецепторы, но и с вызываемыми им нейрофизиологическими изменениями, действие которых похоже на стимуляцию мозга электрическим током, например, как при электросудорожной терапии. В настоящее время в литературе имеется множество сообщений, указывающих на то, что как клозапин, так и электросудорожная терапия могут уменьшать высвобождение воспалительных цитокинов из глии. Интересно, что оба способа лечения оказывают двойное воздействие на воспаление, первоначально его усиливая, но уменьшая при более длительном применении. Литература об участии иммунной системы и цитокинов в нейропсихиатрических расстройствах не лишена некоторых противоречивых данных, и van Beul et al. пришли к выводу, что целенаправленное потенцирование, а не подавление реакций воспаления может иметь значение для лечения определенных подгрупп пациентов с депрессией.
Выводы
Быстрая диссоциация клозапина от рецепторов D2 , антагонистическая активность в отношении рецепторов 5-HT2A и связь с рецептором гамма-аминомасляной кислоты В - основные механизмы его эффективности, как антипсихотика
Клозапин вызывает генерализованное замедление биоэлектрической активности мозга (дельта- и тета-волн) и эпилептиформные комплексы на электроэнцефалограмме, что является предиктором его эффективности
Клозапин и электросудорожная терапия оказывают однотипный эффект на BDNF и двойное воздействие на воспаление, первоначально его усиливая, но уменьшая при более длительном применении.
Литература
Besnard J, Ruda GF, Setola V, et al. (2012) Automated design of ligands to polypharmacological profiles. Nature 492: 215–220
Colpaert FC. (2003) Discovering risperidone: The LSD model of psychopathology. Nat Rev Drug Discov 2: 315–320
Denney, D., & Stevens, J. R. (1995). Clozapine and seizures. Biological psychiatry, 37(7), 427-433.
Ishikawa S, Kobayashi M, Hashimoto N, et al. (2020) Association between N-Desmethylclozapine and clozapine-induced sialorrhea: Involvement of increased nocturnal salivary secretion via muscarinic receptors by N-Desmethylclozapine. J Pharmacol Exp Ther 375: 376–384.
Karlsson P, Smith L, Farde L, et al. (1995) Lack of apparent antipsychotic effect of the D1-dopamine receptor antagonist SCH39166 in acutely ill schizophrenic patients. Psychopharmacology 121: 309–316.
Krystal JH, Kane JM, Correll CU, et al. (2022) Emraclidine, a novel positive allosteric modulator of cholinergic M4 receptors, for the treatment of schizophrenia: A two-part, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 1b trial. Lancet (London, England) 400: 2210–2220
López-Giménez JF, González-Maeso J. (2018) Hallucinogens and serotonin 5-HT2A receptor-mediated signaling pathways. Curr Top Behav Neurosci 36: 45–73
Nucifora FC, Mihaljevic M, Lee BJ, et al. (2017) Clozapine as a model for antipsychotic development. Neurotherapeutics 14: 750–761.
Olianas MC, Maullu C, Onali P. (1997) Effects of clozapine on rat striatal muscarinic receptors coupled to inhibition of adenylyl cyclase activity and on the human cloned M4 receptor. Br J Pharmacol 122: 401–408
Paul SM, Yohn SE, Popiolek M, et al. (2022) Muscarinic acetylcholine receptor agonists as novel treatments for schizophrenia. Am J Psychiatry 179: 611–627
Pilowsky LS, Costa DC, Ell PJ, et al. (1992) Clozapine, single photon emission tomography, and the D2 dopamine receptor blockade hypothesis of schizophrenia. Lancet (London, England) 340: 199–202
Tobin AB. (2024) A golden age of muscarinic acetylcholine receptor modulation in neurological diseases. Nat Rev Drug Discov 23: 743–758
Varma, S., Bishara, D., Besag, F. M., & Taylor, D. (2011). Clozapine-related EEG changes and seizures: dose and plasma-level relationships. Therapeutic advances in psychopharmacology, 1(2), 47-66.
Добавить комментарий