Антагонист рецепторов глутамата/NMDA (NMDA-R) - амантадин (АМА) проявляет широкий спектр клинически важных свойств, включая противовирусное, противопаркинсоническое, нейропротекторное, нейрорепаративное и когнитивно-стимулирующее действие. Однако, как клинические, так и доклинические исследования показали, что неконкурентные антагонисты NMDA-R вызывают шизофреноподобные когнитивные нарушения. Установлено, что блокирование малого вирусного мембранного белка М2 является элементом противовирусной активности АМА , а ингибирование как NMDA-R, так и транспортера катехоламинов играет важную роль в противопаркинсоническом действии АМА . При прогрессирующей болезни Паркинсона АМА используется в первую очередь для лечения дискинезии, вызванной пиковыми дозами L-ДОФА. В частности, было обнаружено, что АМА улучшает нарушение речи у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона с резистентностью к глубокой стимуляции субталамического ядра.
АМА — это обычно назначаемый препарат для его использования не по прямому назначению, например, для лечения расстройств сознания у пациентов, проходящих стационарную нейрореабилитацию. Также наблюдалось ускорение темпов функционального восстановления АМА при активном лечении больных с посттравматическими расстройствами сознания. Кроме того, АМА и мемантин, который представляет собой диметилпроизводное АМА , улучшают когнитивные нарушения, связанные с несколькими психическими расстройствами, включая расстройства настроения, тревожные расстройства и шизофрению . Эти клинические данные свидетельствуют о том, что АМА не только приводит к улучшению состояния при паркинсонизме, но также может оказывать когнитивное, нейропротекторное и нейрорепаративное действие.
Клиническая эффективность АМА при некоторых психоневрологических симптомах не может быть полностью объяснена ее антагонизмом к NMDA-R, поскольку как клинические, так и доклинические исследования показали, что ингибирование NMDA-R вызывает серьезные когнитивные дисфункции. Кроме того, мемантин, являющийся антагонистом когнитивных усилителей NMDA-R, активирует астроглиальный цистин/глутаматный антипортер (Sxc) . Клинические исследования показали, что активатор Sxc N-ацетил-L-цистеин (NAC) частично улучшает когнитивную дисфункцию при некоторых нервно-психических расстройствах. Известно, что Sxc является молекулой, ограничивающей скорость образования глутатиона, и он способен предотвращать повреждение нейронов, вызванное реакцией RedOx. Эти эффекты мемантина — ингибирование NMDA-R и активация Sxc — вероятно, способствуют его клиническому действию улучшения когнитивных функций с нейропротекторными эффектами.
Таким образом, представляет интерес выяснение клинического несоответствия между АМА и неконкурентными антагонистами NMDA-R путем сравнения эффектов АМА с эффектами неконкурентного антагониста NMDA-R.
Стимулирующий эффект АМА на высвобождение L-глутамата модулируется активацией цистин/глутаматного антипортера (Sxc). Исследование первичных культивируемых астроцитов показало, что АМА также усиливает синтез глутатиона посредством активации Sxc. Кроме того, вызванное монооксидом углерода повреждение системы синтеза астроглиального глутатиона было восстановлено с помощью AMA. Кроме того, перампанел, антагонист рецепторов глутамата/АМРА (AMPA-R), усиливал защитные эффекты АМА.
Результаты исследований микродиализа и культивирования астроцитов позволяют предположить, что комбинация активации Sxc с ингибированием ионотропных глутаматных рецепторов способствует нейропротекторной, нейрорепаративной и когнитивно-усиливающей активности, которая может смягчить некоторые нейропсихиатрические расстройства.
Системное введение терапевтически значимой дозы АМА повышало внеклеточные уровни L-глутамата в энтопедункулярном ядре (известном у людей как внутренний бледный шар), бледном шаре (известном у людей как внешний бледный шар) и энторинальной коре. ; однако системное введение MK801 резко увеличивало высвобождение L-глутамата в энтопедункулярном ядре, не влияя на высвобождение глутамата из бледного шара или энторинальной коры. Умеренная активация амантадином внесинаптической глутаматергической передачи посредством активации Sxc в обеих областях генератора познания, энторинальной коре и бледном шаре, вероятно, способствует его когнитивно-усиливающим эффектам.
Исследование, включая микродиализ in vivo и исследования первичных культивируемых астроцитов in vitro, указывает на новую фармакологическую цель АМА - слабое усиление синтеза глутатиона посредством активации активности астроглии Sxc как в физиологических, так и в патологических (воздействие CO) состояниях. В отличие от стимуляции выработки нейропротекторного глутатиона, активация Sxc, вероятно, увеличивает высвобождение встречно-транспортируемого нейротоксического L-глутамата; однако его антагонизм к NMDA-R, возможно, предотвращает нейротоксический ответ, вызванный Sxc. Сочетание ингибирования NMDA-R и активации Sxc, по крайней мере частично, способствует механизмам клинического действия АМА в части нейропротекторного и нейрорепаративного действия АМА.
Добавить комментарий