Опубликовано
Диагноз болезни Альгеймера достоверно можнопоставить на основании посмертных исследований мозга, позволяющих обнаружить сенильные бляшки и нити нейрофибрилл широко распространенных в новой коре - двух основных маркеров этого психического расстройства. Эти патологические изменения позволяют выссказать гипотезу , отражающие ключевые звенья патогенеза болезни Альцгеймера, начиная от оложения бета - амилоида и достигающего своей кульминации в уменьшении количества синапсов и гибели нейронов ( "амилоидный каскад") ( Pimplikar , 2009). К сожалению, современные медикаменты предложенные для лечения болезни Альцгеймера демонстрируют лишь относительную и парциальную эффективность и не в состоянии остановить ее прогрессирование.
Как апоптоз , так и некроз представляют собой варианты гибели ( смерти) клеток , причем и биохимически и морфологически они заметно отличаются друг от друга и могут быть результатом действия эндогенных и экзогенных сигналов. В типичном варианте апоптоза в клетке образуются "тела апоптоза" , которые обычно поддвергаются фагоцитозу , в то время, как некроз развивается в результате действия таких триггеров , как оксидативный стресс и воспаление. Исследования показывают , что при болезни Альцгеймера могут наблюдаться как процессы апоптоза нейронов, так и их некроза.
Апоптоз представляет собой строго регулируемый ( программируемый ) механизм клеточной смерти. В норме для организма свойственен баланс между пролиферацией клеток и их гибелью. Прграммированная смерть клетки объясняется циклом ее жизнедеятельности. Внеклеточные и внутриклеточные стимулы могут стать причиной активацией каскада реакций , в конечном итоге, приводящих к смерти клеток. Программируемая клеточная смерть может быть следствием либо аккумуляции поврежденных дериватов органелл , либо развиться в результате лигирования ( связывания) соответствующих рецепторов. Экзогенные или эндогенные токсины влияющие извне на клетку могут изменять активность митохондрий и тем самым способствовать продукции цитохрома С. Цитохром С представляет собой эффекторную молекулу , имплицированную (учавствующую ) в определенных вариантах клеточной смерти: частично в образовании комплекса , обозначаемого в англоязычной литературе термином "Apaf" ( апоптоз - протеаз активирующий фактор - 1), который запускает активацию специфических активаторов клеточной смерти - каспаз. Активация "рецепторов смерти" расположенных на поверхности клеток также является результатом интеракции ( взаимодействия ) и аккумуляции ( накопления) каспаз в цитозол , осуществляемых разными путями. Fas ( CD95) и его лиганд ( Fas/L) представляют собой "рецепторы смерти" , связывающие образование каспаз 8 и других про - апоптических молекул. Другие "рецепторы смерти " связываются с молекулами семейства TNF, такими как TNF - RI и TNF- RII, которые связывают TNF - альфа и TNF - бета соотвественно. Независимо от тригерра этот процесс инициирует интрацеллюлярный ответ , все про --апоптические пути последовательно приводят к цитолизу аккумулирующему активную молекулу каспазы - 3 - ключевого активатора апоптоза. Потенциальный вклад механизма апоптоза клеточной смерти в патогенезе болезни Альцгеймера широко обсуждается в последнее время. Нейропатологические маркеры ( признаки) болезни Альцгеймера , экстрацеллюлярный депозит бета - амилоида и внутриклеточные NFT, состоящие из парных спиралевидных филаментов ( PHFs) , образуются в результате гиперфосфолирирования микротрубочек - ассоциированных с протеином - тау, имлицируются в каспаз - епроцессы клеточной смерти. По некоторым данным каспазы расщепляют цитоскелет нейрона при болезни Альцгеймера , причем активность и количество расщепленных каспазой нейронов коррелирует с образованием NFT ( Rohn et.al., 2001). Кроме того, гены, регулирующие активность каспаз были также выявлены в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера.
Некротическая смерть ( некроз) клетки может быть вызвана изменением проницаемости ( проходимости, проводимости) , находящихся на поверзностии мембраны клетки ионными каналами , которые активируются внутриклеточными медиаторами, являющимися основным источником увеличения цитолиза Ca+ , которые накапливают цитозол либо с помощью измененных каналов мембраны или выделениями из эндоплазматического ретикулума. При включении , цистеин кальций - зависимых протеаз ( "кальпаинов") активируются патогенные факторы "разрывающие" лизосомы и облегчается эффект лизосомальных цистеин - протеаз ( "катепсинов"). , которые являются причиной фрагментации DNA и клеточной смерти ( Vaisid et.al., 2008). Истощение эндогенного кальпаина ингибитора кальпастатина ( CAST) в нейронах при болезни Альцгеймера связана с активацией сигнальных проводников некоторых киназ , лежащих в основе процесса NFT гиперфосфолилирования с последующей гибелью нейронов , причем данный эффект усиливается в нейронах , отличающихся чрезмерной активностью кальпастатина.
Добавить отзыв