Механизмы шизофрении

1.

В чем проявляются вегетативные нарушения при шизофрении?

В 1899 году Эмиль Крепелин описал обширные вегетативные изменения у пациентов с шизофренией, такие как учащенное сердцебиение, измененная функция зрачков, повышенное потоотделение и слюноотделение, а также аномальная терморегуляция тела (Bär, 2015). Нарушение регуляции температуры тела может быть присуще синдрому шизофрении, проявляясь в измененных базовых значениях, аномальных суточных колебаниях и нарушенной адаптации к тепловому и холодовому стрессу (Chong, T. W., & Castle, D. J., 2004). Более высокая проводимость кожи и нарушенные симпатические реакции кожи на безобидные стимулы, отмеченные у пациентов с шизофренией, также относятся к повышенной активности симпатической нервной системы, которая показала корреляцию с тяжестью симптомов и плохим функциональным результатом. Значительно более высокая скорость потоотделения также была отмечена у пациентов с шизофренией. Интересно отметить, терморегуляторные эффекты фенциклидина - неконкурентного антагониста NMDAR, применяемого в качестве модели шизофрении). В то время как острое введение этого препарата вызывало гипотермию, хроническое лечение приводило к длительной гипертермии. Сегодня известно, что дисбаланс вегетативной нервной системы связаны с различными механизмами шизофрении, включая тяжесть симптомов, когнитивные нарушения и развитие кардиометаболических сопутствующих заболеваний, например, таких как метаболический синдром и высокий индекс массы тела (Stogios, N.,et.al., 2021). В то же время,  значения систолического и диастолического артериального давления были умеренно выше у пациентов с шизофренией, а его вариабельность не отличается от контрольной группы (Bar, K. et.al., 2007). 

Какая ветвь вегетативной нервной системы ослаблена при шизофрении?

Большинство исследователей предполагает, что дисбаланс вегетативной нервной системы, скорее всего, является результатом сниженной парасимпатической, а не повышенной симпатической активности, поэтому слабая парасимпатическая модуляция сопровождается относительным доминированием симпатической нервной системы (Ieda, M., et.al., 2014). Однако, некоторые авторы обнаружили и повышенную симпатическую активность у пациентов с шизофренией или изменения как симпатической, так и парасимпатической активности (Lee, J., et.al., 2011).  Измененные функции вегетативной нервной системы у пациентов с шизофренией могут быть связаны с различными неврологическими, соматическии и психопатологическими симптомами.

Какое влияние оказывают антипсихотики на вегетативную нервную систему? 

На фоне терапии антипсихотиками зарегистрированы сердечная автономная дисрегуляция и сниженная сложность модуляции сердечного ритма, что в значительной степени коррелирует с фармакодинамикой применяемого препарата (Kim, J.et.al., 2004). 

Какие антипсихотики в большей степени нарушают деятельность вегетативной нервной системы? 

Наиболее сильная связь низкой вариабельности сердечного ритма была отмечена среди пациентов с шизофренией, получавших антипсихотики с использованием антагонистов мускариновых рецепторов с высоким сродством (т. е. клозапина, оланзапина и кветиапина), что также свидетельствует о нарушении автономной регуляции (Hennekens, C. et.al., 2005). Гипоталамус составляет всего 2% от общего объема мозга, он является ключевым интегрирующим центром эндокринных, автономных реакций и поведения , а также гомеостатического баланса.

2.

Какое влияние оказывает дыхание на вегетативную нервную систему?

Дыхание оказывает значительное влияние на колебания частоты сердечных сокращений, что приводит к повышению парасимпатической активности. Таким образом, глубокое дыхание можно считать наиболее надежным тестом парасимпатической функции, используя респираторный пик в качестве количественной меры вагального контроля (Tai, Y. et.al., 2020). Глубокое дыхание приводит к увеличению дисперсии и большой частоте сердечных сокращений у здоровых лиц, но значительно сниженная реакция была зарегистрирована как у пациентов с шизофренией, так и у их родственников, что указывает на сниженную автономную реактивность сердечных функций. 

Как ось "кишечник-мозг" связана с активностью блуждающего нерва?

Блуждающий нерв является главным посредником двунаправленной коммуникации по оси "кишечник-мозг" посредством холинергической активации никотиновых рецепторов на нейронах мышечной оболочки кишечника . Кроме того, вегетативная нервная система  регулирует иммунный ответ слизистой оболочки и может также вызывать изменения в составе и активности микробиома кишечника (Martin, C. R., et.al., 2018). В свою очередь, сенсорные афферентные нейроны блуждающего нерва отвечают за разнообразный спектр стимулов в кишечнике и микробиоме кишечника, проецирующихся на ядро ​​солитарного (одиночного) пути (NTS) в стволе мозга, чтобы инициировать автономные, эндокринные реакциии изменять паттерн поведения. Таким образом, вполне вероятно, что дисбактериоз при шизофрении может вызывать аберрантную вагальную сигнализацию, приводящую, например, к кардиометаболическим нарушениям.

Как меняется процесс мочеиспускания при шизофрении?

Помимо повышенной частоты мочеиспускания или позывов к мочеиспусканию, недержание мочи и гиперрефлексия детрузора также были зарегистрированы как общие автономные симптомы у пациентов с шизофренией (Varsamis, J., & Adamson, J. D., 1976). 

Каким образом можно измерить ширину зрачка при шизофрении? 

Пупиллография - неинвазивный и экономически эффективный метод определения автономной активности, который также подходит для изучения симпатических и парасимпатических функций в контексте шизофрении. Основным симпатическим параметром является диаметр зрачка в состоянии покоя, который значительно увеличивается у пациентов с этим психическим расстройством (Bär, K. J.,et.al., 2008). Кроме того, у пациентов с шизофренией была выявлена ​​«вялая» парасимпатическая функция зрачка при световых стимулах и в темноте после фармакологических манипуляций. Например, чтобы вызвать реакцию зрачка на свет у пациентов с шизофренией, требовалось 10-кратное увеличение интенсивности стимула по сравнению с контрольной группой 9Janisse, M. (Ed.) (2013).

Какие функции мозга реализуются с помощью кинуреновой кислоты при шизофрении? 

Помимо классических нейротрансмиттеров, метаболиты кинуренинового пути  (особенно кинуреновая кислота) играет важную роль в патогенезе шизофрении. Повышенный уровень кинуреновой кислоты в мозге - нейроактивного метаболита, является одним из наиболее часто встречающихся биохимических маркеров шизофрении (Nilsson, L. K., et.al., 2005). Однако, при высоких концентрациях кинуреновая кислота также может играть нейропротекторную роль в условиях эксайтотоксичности. 

3.

Какие структуры мозга отвечают за активность вегетативной нервной системы?

Центры мозга, включая различные ядра гипоталамуса и ствола мозга (например, голубое пятно, LC), связаны с симпатической и парасимпатической активностью.  Основными причинами дибаланса вегетативной нервной системы, вероятно, являются сочетание «периферических» и «центральных» механизмов, либо имеющих одинаковую важность, либо один из них играет преобладающую роль. 

Какой механизм действия кинуреновой кислоты на рецепторы нейротрансмиттеров?

Кинуреновая кислота действует как антагонист N -метил- d -аспартата и α-7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (NMDAR, α7nAChR), оба из которых участвуют в патогенезе шизофрении (Erhardt, S., et.al., 2017). 

Как антагонисты рецепторов глутамата влияют на температуру тела человека?

Терморегуляторные эффекты фенциклидина - неконкурентного антагониста NMDAR, применяемого в качестве модели шизофрении). В то время как острое введение этого препарата вызывало гипотермию, хроническое лечение приводило к длительной гипертермии. В крысиной модели шизофрении, леченной кетамином объем мочевого пузыря значительно уменьшился, что предполагает гиперрефлексию детрузора при приеме этого препарата (Kekesi, O., et.al., 2011). 

Выводы

Дисбаланс вегетативной нервной системы при шизофрении является результатом сниженной парасимпатической активности

Наиболее сильная связь низкой вариабельности сердечного ритма отмечается на фоне приема клозапина, оланзапина и кветиапина.

Кинуреновая кислота действует как антагонист NMDAR и α7nAChR рецепторов

Литература

Andiné, P., Lehmann, A., Ellrén, K., Wennberg, E., Kjellmer, I., Nielsen, T., & Hagberg, H. (1988). The excitatory amino acid antagonist kynurenic acid administered after hypoxic-ischemia in neonatal rats offers neuroprotection. Neuroscience letters, 90(1-2), 208-212.

Bar, K. J., Boettger, M. K., Berger, S., Baier, V., Sauer, H., Yeragani, V. K., & Voss, A. (2007). Decreased baroreflex sensitivity in acute schizophrenia. Journal of Applied Physiology, 102(3), 1051-1056.

Bär, K. J., Boettger, M. K., Schulz, S., Harzendorf, C., Agelink, M. W., Yeragani, V. K., ... & Voss, A. (2008). The interaction between pupil function and cardiovascular regulation in patients with acute schizophrenia. Clinical Neurophysiology, 119(10), 2209-2213.

Bär, Karl-Jürgen. "Cardiac autonomic dysfunction in patients with schizophrenia and their healthy relatives–a small review." Frontiers in Neurology 6 (2015): 139.

Chong, T. W., & Castle, D. J. (2004). Layer upon layer: thermoregulation in schizophrenia. Schizophrenia research, 69(2-3), 149-157.

Erhardt, S., Schwieler, L., Imbeault, S., & Engberg, G. (2017). The kynurenine pathway in schizophrenia and bipolar disorder. Neuropharmacology, 112, 297-306.

Hennekens, C. H., Hennekens, A. R., Hollar, D., & Casey, D. E. (2005). Schizophrenia and increased risks of cardiovascular disease. American heart journal, 150(6), 1115-1121.

Janisse, M. (Ed.). (2013). Pupillary dynamics and behavior. Springer Science & Business Media.

Ieda, M., Miyaoka, T., Wake, R., Liaury, K., Tsuchie, K., Fukushima, M., ... & Horiguchi, J. (2014). Evaluation of autonomic nervous system by salivary alpha-amylase level and heart rate variability in patients with schizophrenia. European archives of psychiatry and clinical neuroscience, 264, 83-87.

Kekesi, O., Tuboly, G., Szucs, M., Birkas, E., Morvay, Z., Benedek, G., & Horvath, G. (2011). Long-lasting, distinct changes in central opioid receptor and urinary bladder functions in models of schizophrenia in rats. European journal of pharmacology, 661(1-3), 35-41.

Kim, J. H., Yi, S. H., Yoo, C. S., Yang, S. A., Yoon, S. C., Lee, K. Y., ... & Kim, Y. S. (2004). Heart rate dynamics and their relationship to psychotic symptom severity in clozapine-treated schizophrenic subjects. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 28(2), 371-378.

Lee, J., Zaki, J., Harvey, P. O., Ochsner, K., & Green, M. (2011). Schizophrenia patients are impaired in empathic accuracy. Psychological medicine, 41(11), 2297-2304.

Martin, C. R., Osadchiy, V., Kalani, A., & Mayer, E. A. (2018). The brain-gut-microbiome axis. Cellular and molecular gastroenterology and hepatology, 6(2), 133-148.

Nilsson, L. K., Linderholm, K. R., Engberg, G., Paulson, L., Blennow, K., Lindström, L. H., ... & Erhardt, S. (2005). Elevated levels of kynurenic acid in the cerebrospinal fluid of male patients with schizophrenia. Schizophrenia research, 80(2-3), 315-322.

Stogios, N., Gdanski, A., Gerretsen, P., Chintoh, A. F., Graff-Guerrero, A., Rajji, T. K., ... & Agarwal, S. M. (2021). Autonomic nervous system dysfunction in schizophrenia: impact on cognitive and metabolic health. npj Schizophrenia, 7(1), 22.

Tai, Y. C., Lin, S. H., Chen, K. C., Lee, I. H., Chen, P. S., Lee, L. T., ... & Yang, Y. K. (2020). Heart Rate Variability with Deep Breathing in Drug-Naïve Patients with Schizophrenia. Applied psychophysiology and biofeedback, 45, 275-282.

Varsamis, J., & Adamson, J. D. (1976). Somatic symptoms in schizophrenia. Canadian Psychiatric Association Journal, 21(1), 1-6.