На протяжении почти 15 лет я уделяю в процессе диагностики и лечения нейропсихиатрических расстройств удивительному гормону под названием "мелатонин". Мелатонин или 5 -метокси- N -ацетилтриптамин был обнаружен и выделен из шишковидной железы крупного рогатого скота по меркам истории эндокринологии сравнительно недавно , в 1958 г. Аароном Лернером. Мелатонин является основным гормоном, выделяемым шишковидной железой. Однако , сообщалось и об экстрапинеальных источниках мелатонина в сетчатке, клетках костного мозга, тромбоцитах, коже, лимфоцитах, гардериановой железе, мозжечке и особенно в желудочно-кишечном тракте позвоночных. Действительно, мелатонин присутствует, но также может синтезироваться в энтерохромаффинных клетках; выброс желудочно-кишечного мелатонина в кровоток, по-видимому, зависит от периодичности приема пищи, особенно потребления триптофана. Примечательно, что концентрация мелатонина в желудочно-кишечном тракте превышает уровень в крови в 10-100 раз и мелатонина в желудочно-кишечном тракте как минимум в 400 раз больше, чем в шишковидной железе. Мелатонин в желудочно-кишечном тракте новорожденных и детенышей млекопитающих имеет материнское происхождение, учитывая, что мелатонин легко проникает через плаценту и затем секретируется в материнское молоко. Корреляции между гестационным возрастом и концентрацией мелатонина обнаружено не было. Примечательно, что состав бутылочного молока не содержит мелатонина в сухой смеси. Также молозиво человека в течение первых 4-5 дней после рождения содержит иммунокомпетентные клетки (колостральные мононуклеарные клетки), которые способны синтезировать мелатонин аутокринным путем.
Синтез мелатонина
Мелатонин в основном синтезируется пинеалоцитами из аминокислоты триптофана, которая гидроксилируется (триптофан-5-гидроксилазой) в 5-гидрокситриптофан, затем декарбоксилируется (5-гидрокситриптофандекарбоксилазой) в серотонин. Два фермента, обнаруженные в основном в шишковидной железе, превращают серотонин в мелатонин: серотонин сначала ацетилируется с образованием N -ацетилсеротонина с помощью арилалкиламин - N -ацетилтрансферазы (AA-NAT, также называемой «Тимезим», скорость ограничивающий фермент синтеза мелатонина), а затем N -ацетилсеротонин метилируется ацетилсеротонин - O -метилтрансферазой (ASMT, также называемой гидроксииндол- O- метилтрансферазы или ГИОМТ) с образованием мелатонина . Активность как AA-NAT, так и ASMT контролируется норадренергическими и нейропептидергическими проекциями на шишковидную железу . Норадреналин, также называемый норэпинефрином, активирует аденилатциклазу, которая, в свою очередь, стимулирует ферменты биосинтеза мелатонина, особенно AA-NAT . После синтеза мелатонин быстро высвобождается в системный кровоток, достигая центральных и периферических тканей-мишеней.
Секреция мелатонина
Синтез и секреция мелатонина усиливаются в темноте и подавляются на свету. Световая информация передается от сетчатки к шишковидной железе через супрахиазматическое ядро гипоталамуса. У человека его секреция начинается вскоре после захода солнца, достигает пика в середине ночи (между 2 и 4 часами утра) и постепенно снижается во второй половине ночи . Почти 80% мелатонина синтезируется ночью, а его концентрация в сыворотке крови колеблется от 80 до 120 пг/мл. В светлое время суток концентрации в сыворотке низкие (10-20 пг/мл).
Концентрация мелатонина в сыворотке значительно варьирует в зависимости от возраста, и у младенцев до 3-месячного возраста секретируется очень низкий уровень мелатонина. Секреция мелатонина увеличивается и становится циркадной по мере развития ребенка: Sadeh сообщил о связи между секрецией мелатонина и организацией ритма сна-бодрствования с 6-месячного возраста. Тем не менее, более поздние исследования показывают, что мелатониновый ритм устанавливается примерно в 3-месячном возрасте при типичном развитии, в то же время у младенцев начинают появляться более регулярные циклы сна-бодрствования, связанные с ночным сном продолжительностью 6-8 часов. У детей 3 лет наблюдается стабилизация ритма сна-бодрствования, что соответствует регулярному ритму секреции мелатонина . Ночные пики концентрации являются самыми высокими между 4 -м и 7 -м годами жизни , а затем постепенно снижаются.
Фармакокинетика
После внутривенного введения мелатонин быстро распределяется (период полураспада от 0,5 до 5,6 минут) и выводится . После перорального приема пик концентрации в плазме возникает в течение 60 минут . Снижение концентрации в плазме является двухфазным, с периодом полувыведения соответственно 2 и 20 минут . Прием обычной дозы ( т.е. от 1 до 5 мг) позволяет в течение часа после приема внутрь достичь концентрации мелатонина в 10-100 раз выше, чем физиологический ночной пик, с возвращением к базальным концентрациям через 4-8 часов.
Исследование биодоступности у четырех здоровых добровольцев мужского пола показало, что пик мелатонина в плазме колеблется от 2 до 395 нмоль/л, а период полувыведения составляет 47 ± 3 мин (среднее значение ± стандартное отклонение) после перорального приема дозы 500 мкг. Биодоступность варьировала от 10 до 56% (в среднем 33%).
осле внутривенного или перорального введения мелатонин быстро метаболизируется, преимущественно в печени и вторично в почках. Однако после внутривенного введения биодеградация в печени менее важна из-за отсутствия первого прохождения через печень. Он подвергается гидроксилированию до 6-гидроксимелатонина под действием фермента цитохрома Р450 CYP1A2 с последующей конъюгацией с серной кислотой (90%) или глюкуроновой кислотой (10%) и выводится с мочой. Около 5% сывороточного мелатонина выводится в неметаболизированном виде также с мочой. Основной метаболит, 6-сульфатокси-мелатонин (6-SM), неактивен, и его экскреция с мочой отражает концентрацию мелатонина в плазме. Уровни в плазме также могут быть измерены прямо или косвенно с помощью показателей слюны. Показана обратная связь между биодоступностью мелатонина и площадью концентрации 6-SM под кривой, причем низкая биодоступность объясняется важным первым прохождением через печень
Механизм действия
Мелатонин действует через различные молекулярные пути. Наиболее известным путем является активация двух типов мембраноспецифических рецепторов: сайтов ML1 с высоким сродством и сайтов ML2 с низким сродством. Активация рецепторов ML1, которые являются рецепторами, связанными с G-белком , приводит к ингибированию аденилатциклазы в клетках-мишенях. Активация рецепторов ML2, в настоящее время называемых MT3, приводит к гидролизу фосфоинозитидов. MT3 экспрессируется в различных областях мозга и, как было показано, является ферментом хинонредуктазы 2. Описаны два подтипа рецептора ML1 Mel1a и Mel1b. Mel1a (или MT1) кодируется в хромосоме № 4 человека (4q35.1) и состоит из 351 аминокислоты. Mel1a широко распространен в туберальной части передней доли гипофиза и супрахиазматическом ядре гипоталамуса (который является анатомическим участком циркадных часов), а также в коре, таламусе, черной субстанции, прилежащем ядре, миндалевидном теле, гиппокампе, мозжечке, роговице и сетчатки. Mel1b (или MT2) кодируется в хромосоме № 11 человека (11q21-q22) и состоит из 363 аминокислот. Mel1b распределяется в основном в сетчатке и вторично в гиппокампе, коре, паравентрикулярном ядре и мозжечке . Мелатонин также обладает внутриклеточным действием, связываясь, с одной стороны, с цитозольным кальмодулином, а с другой стороны, к двум рецепторам семейства Z ретиноидных ядерных рецепторов. Рецепторы мелатонина были обнаружены в нескольких центральных, а также в периферических тканях, включая сердце и артерии, надпочечники, почки, легкие, печень, желчный пузырь, тонкий кишечник, адипоциты, яичники, матку, молочную железу, простату и кожу. Кроме того, они также были обнаружены в Т- и В-лимфоцитах. Данные показывают, что существуют значительные различия в плотности и расположении экспрессии рецепторов мелатонина между видами . В недавнем обзоре Liu et al . предполагают, на основе исследований сродства, показывающих видозависимые колебания in vivo селективность лиганда, что существуют значительные видовые различия в фармакологии рецептора мелатонина. Были использованы модели мышей с направленным разрушением подтипов рецепторов Mel1a или Mel1b или двойных мутантов, что позволило понять клеточные механизмы, посредством которых мелатонин модулирует циркадные и фотопериодические ритмы.
Эффекты мелатонина
Мелатонин регулирует циркадные ритмы, такие как ритм сна-бодрствования, нейроэндокринные ритмы или циклы температуры тела, посредством своего действия на рецепторы МТ1 и МТ2. Прием внутрь мелатонина вызывает усталость, сонливость и уменьшение латентности сна. Нарушенные циркадные ритмы связаны с нарушениями сна и ухудшением здоровья . Например, у детей с множественными нарушениями развития, психоневрологическими проблемами и проблемами со здоровьем часто наблюдается дефицит мелатонина. Когда циркадные ритмы восстанавливаются, поведение, настроение, развитие, интеллектуальные функции, здоровье и даже контроль над судорогами могут улучшиться. Следует отметить, что, по данным нескольких исследований, циркадные ритмы важны для типичного (нормального) развития нервной системы, а их отсутствие подавляет нейрогенез на животных моделях. Наконец, мелатонин также может быть вовлечен в раннее развитие плода, оказывая прямое влияние на плаценту, развитие глии и нейронов, и может играть онтогенную роль в установлении суточных ритмов и синхронизации биологических часов плода.
Помимо хорошо известных эффектов мелатонина на регуляцию ритмов сна и бодрствования, мелатонин рассматривается как эндогенный синхронизатор и хронобиотическая молекула , т.е. вещество, которое усиливает колебания или регулирует синхронизацию центральных биологических часов, расположенных в супрахиазматических ядрах гипоталамуса, для стабилизации телесных ритмов . Кроме того, некоторые авторы рассматривают мелатонин и как выход главных часов, и как внутренний регулятор времени в сложной сети циркадных часов: мелатонин, являясь основным гормональным продуктом, посредством своего ежедневного ритма секреции распределяет временные сигналы к многочисленным тканям-мишеням с мелатониновыми рецепторами, управляя циркадными ритмами. ритмы в некоторых тканевых структурах, таких как аденогипофиз или синхронизирующие периферические осцилляторы, такие как надпочечники плода, а также во многих других периферических тканях (поджелудочная железа, печень, почки, сердце, легкие, жир, кишечник и т. д. ). . Циркадные ритмы, а точнее сеть циркадных часов, обеспечивают временную организацию биологических функций в связи с периодическими изменениями окружающей среды и, следовательно, отражают адаптацию к окружающей среде. Таким образом, можно увидеть ритм сна и бодрствования, связанный с биологическими циркадными ритмами, как адаптация к смене дня и ночи. Более того, синхронизация мелатонином периферических осцилляторов отражает адаптацию человека к его/ее внутренней и внешней среде (например, синхронизированное воздействие мелатонина на секрецию кортизола и инсулина позволяет человеку полностью проснуться в 8 утра и быть в состоянии начать работу). день, принимая пищу и получая некоторую энергию от приема пищи). Учитывая основные синхронизирующие эффекты мелатонина на центральные и периферические осцилляторы, измерения мелатонина считаются лучшими периферическими показателями циркадного ритма человека.
Добавить комментарий