Метаболизм глюкозы при шизофрении - блог доктора Минутко

      В настоящее время признано, что диагноз шизофрении определяют лишь синдром , а не болезнь и , что изучение психопатологических аспектов синдрома в целом препятствует выявлению основных причин и звеньев патогенеза разных психических  расстройств, включающих в себя тот или иной синдром. Среди больных шизофренией можно выделить можно выделить подгруппу людей в пределах этого психического расстройства, основываясь на заметной потере связывания коркового мускаринового рецептора ( подгруппа с дефицитом мускариновых рецепторов - MRDS). Сообщалось , что у больных  с MRDS также уменьшилось связывание радиолиганда со стриальными мускариновыми рецепторами и более высокие уровни белка постсинаптической плотности 95,  показывающие изменения в молекулярной цитоархитектуре ЦНС у субъектов с MRDS, простирающимися за пределы коры. Уже давно известно , что мускариновые рецепторы, как было показано многими исследователями , действуют в том числе и для модулирования поглощения глюкозы в ЦНС и , что компоненты путей метаболизма глюкозы, такие как PDH, могут модулировать уровни мускариновых рецепторов.

    Исследования экспрессии генов в центральной нервной системе (ЦНС) позволяют предположить, что нарушение регуляции метаболических путей играет важную роль в патогенезе шизофрении. Тезис о том, что изменения в метаболических путях имеют место у больных  шизофренией, получил дальнейшее подтверждение в исследованиях протеома и метаболома в ткани ЦНС у пациентов с шизофренией.  Важно отметить, что исследования метаболизма ЦНС  в целом указывают на изменения метаболизма глюкозы при шизофрении. Это важно, потому что ЦНС не имеет обширных энергетических резервов в форме гликогена и, следовательно, в значительной степени зависит от выработки энергетических потребностей из доступной глюкозы. Таким образом, любое изменение метаболизма глюкозы может повлиять почти на все клеточные процессы в нейронах и глие, таким образом, и  влияя на такие процессы, как нейротрансмиссия и скорость гибели клеток. Кроме того, изменения метаболизма глюкозы в ЦНС могут особенно влиять на функцию нейронов, потому что для каждой клетки  требуется наибольшего количества энергии и, следовательно, требуется быстрый доступа к глюкозе для метаболизма.  Как и в любой клетке, нейроны метаболизируют глюкозу в течение ряда этапов, конечным продуктом которых является генерация клеточной энергии в ряде форм, включая АТФ, которая также может выступать в роли нейротрансмиттера сама по себе.

      Двумя путями, которые играют главную роль в метаболизме глюкозы, являются путь Эмбдена-Мейерхофа ( Embden-Meyerhof) и цикл трикарбоновых кислот (ТСА). Путь Эмбдена - Мейерхофа  метаболизирует глюкозу в пируват с чистой продукцией двух молекул АТФ и двух молекул восстановленного никотинамидадениндинуклеотида (NADH), оба из веществ представляют собой энергетический обмен для клетки. Затем пируват может быть превращен в ацетил-КоА комплексом пируватдегидрогеназы, причем ацетил-КоА является субстратом для цикла ТСА. Когда одна молекула субстрата - ацетил-КоА, обрабатывается через TCA, происходит высвобождение электронов из NADH,  а восстановленный флавин-адениндинуклеотид (FADH 2) необходим для облегчения производства 4 молекул АТФ. 

     В литературе сообщалось, что активность аконитазы, комплекса α-кетоглутаратдегидрогеназы и сукцинат тиокиназы ниже в дорсолатеральной префронтальной коре у больных шизофренией.  Эти данные важны, потому что эти ферменты катализируют первые три реакции TCA. Кроме того,  исследование массива ген выявило более низкие уровни мРНК для сукцинатдегидрогеназы комплекса субъединицы А и лактатдегидрогеназы А в гиппокампе больных шизофренией. Сукцинатдегидрогеназа является еще одним ферментом в цикле TCA, тогда как лактатдегидрогеназа может превращать пируват в лактат, продукт, который не вступает в путь Embden-Meyerhof.  Следовательно, эти данные свидетельствуют о том, что изменения метаболизма глюкозы в ЦНС у больных шизофренией могут быть широко распространены в ряде регионов мозга.

      Исследования нейровизуализации были использованы для оценки метаболизма глюкозы в ЦНС человека, и в таких исследованиях сообщалось об изменениях метаболизма глюкозы в ЦНС у больных  шизофренией. Важно отметить, что изменения в утилизации глюкозы в стриатуме у лиц, страдающих шизофренией ,сообщалось в ряде исследований нейровизуализации. Эти данные предполагают, что полосатое тело может быть особенно затронуто изменениями метаболизма глюкозы у пациентов с шизофренией.

        Одним из подходов к определению механизмов, посредством которых метаболизм глюкозы изменяется в ЦНС у субъектов с шизофренией, может быть измерение активности, уровней белка или уровней экспрессии ферментов в таких путях, как путь Эмбдена-Мейерхофа или TCA. Однако,  другой подход заключается в измерении уровней отдельных метаболитов как суррогатных маркеров изменений активности глюкозы с использованием метаболических путей. Используя этот последний подход, у больных  шизофренией сообщалось о более низких уровнях лактата в передней части внутренней капсулы, но более высокие уровни этого метаболита были зафиксированы  в мозжечке и коре головного мозга. Кроме того, по сравнению с контролем, в медиодорсальном таламусе у пациентов с шизофренией отмечены более низкие уровни пирувата. В аэробных условиях, которые, вероятно, преобладают большую часть времени в ЦНС, более низкие уровни пирувата могут свидетельствовать об увеличении обработки этого субстрата комплексом пируватдегидрогеназы или уменьшении продукции пирувата по пути Эмбдена-Мейерхофа. Напротив, превращение пирувата в лактат и лактатный анализ в основном связаны с анаэробным метаболизмом, процессом, который, как известно, начинает доминировать через некоторое время после смерти. Чтобы различать эти процессы, важно отметить, что комплекс пируватдегидрогеназы является стадией, ограничивающей скорость превращения пирувата в ацетил-КоА; следовательно, можно ожидать, что изменения, включающие аэробный метаболизм, будут очевидны из-за изменений в активности или уровнях комплекса пируватдегидрогеназы, которые будут сопровождаться обратными изменениями субстрата фермента (пирувата) и его продукта (ацетил-КоА) без изменения в анаэробном продукте (лактат).

               Комплекс пируватдегидрогеназы состоит из трех ферментов: пируватдегидрогеназы, дигидролипоил трансацетилазы и дигидролипоилдегидрогеназы. Пируватдегидрогеназа представляет собой четырехсторонний комплекс, состоящий из 2 α и 2 β субъединиц, каждая из которых играет роль в регулировании активности пируватдегидрогеназы и комплекса пируватдегидрогеназы. Можно ожидать, что любое изменение уровней любой из субъединиц комплекса пируватдегидрогеназы изменит активность комплекса пируватдегидрогеназы и, следовательно, уровней пирувата и ацетил-КоА. Поэтому сообщение об изменениях уровней пирувата в ЦНС субъектов с шизофренией будет соответствовать изменениям метаболизма пирувата пируватдегидрогеназным комплексом.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв