Метаболизм клозапина и предикаторы его эффективности

Основные пути метаболизма клозапина 

Какие ферменты принимают участие в метаболизме клозапина? 

Клозапин подвергается интенсивному метаболизму в печени по двум основным путям: деметилированию до N-десметилклозапина (некоторые эффекты этого активного метаболита, например, он действует как частичный агонист мускаринового рецептора М1, в отличие от антагонистического эффекта клозапина на тот же рецептор, противоположны действиям самого клозапина) и окислению до N-оксида клозапина (Thorn, C. et.al., 2018). В метаболизме клозапина участвуют несколько ферментов цитохрома P450 (CYP), включая CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19, при этом CYP1A2 играет важную роль in vivo. Кроме того, в метаболизме клозапина также участвуют ферменты уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT), катализирующие образование клозапин-глюкуронидных метаболитов (Erickson-Ridout, K., et.al., 2012).

Биохимические предикторы эффективности клозапина 

Какие биохимические показатели могут предсказать позитивный эффект клозапина на симптоматику шизофрении?

Повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови является значимым предиктором улучшения показателей по шкале позитивных и негативных симптомов (PANSS) на фоне терапии клозапином (Lally, J., et.al., 2013). Авторы другого исследования предположили, что комбинация маркеров, включая соотношение моноцитов/лимфоцитов, средний объем тромбоцитов, соотношение тромбоцитов/лимфоцитов и неконъюгированный билирубин, может быть использована для прогнозирования острой стадии шизофрении (Xu, H., et.al., 2022). 

Генетические предикторы эффективности клозапином

Полиморфизм какого гена не оказывает влияние ответ больных шизофрении  на лечение клозапином?

В одном исследовании не удалось обнаружить значимой связи между полиморфизмом Ser9Gly в гене рецептора дофамина D3 ( DRD3 ) и ответом на лечение клозапином, в то время как в другом исследовании сообщалось, что аллель Gly-9 полиморфизма DRD3 Ser9Gly был значительно связан с ответом на лечение клозапином (Scharfetter, J., et.al., 1999). При корректировке с учетом статуса курения и кумулятивной дозы клозапина, которые были значимо связаны с концентрацией клозапина, полиморфизмы в генах CYP2D6 (rs28371726 и rs202102799), UGT1A1 (rs4148323 и rs34946978) и UGT1A4 (rs2011404) связаны с концентрацией клозапина. Более того, два однонуклеотидных полиморфизма (SNP) в генах ABCB1 (rs7787082 и rs10248420) и DRD4 (rs2133251840 и rs762502) также связаны с общим снижением баллов PANSS при лечении клозапином (Park, S., et.al., 2025).

Литература

Erickson-Ridout, K. K., Sun, D., & Lazarus, P. (2012). Glucuronidation of the second-generation antipsychotic clozapine and its active metabolite N-desmethylclozapine. Potential importance of the UGT1A1 A (TA) 7TAA and UGT1A4 L48V polymorphisms. Pharmacogenetics and genomics, 22(8), 561-576.

Lally, J., Gallagher, A., Bainbridge, E., Avalos, G., Ahmed, M., & McDonald, C. (2013). Increases in triglyceride levels are associated with clinical response to clozapine treatment. Journal of Psychopharmacology, 27(4), 401-403.

Park, S. I., Kim, S., Park, K., Yu, U., Jang, Y., Kim, B. H., ... & Kim, E. (2025). Predictors of clozapine concentration and psychiatric symptoms in patients with schizophrenia. PloS one, 20(3), e0319037.

Scharfetter, J., Chaudhry, H. R., Hornik, K., Fuchs, K., Sieghart, W., Kasper, S., & Aschauer, H. N. (1999). Dopamine D3 receptor gene polymorphism and response to clozapine in schizophrenic Pakistani patients. European Neuropsychopharmacology, 10(1), 17-20.

Thorn, C. F., Müller, D. J., Altman, R. B., & Klein, T. E. (2018). PharmGKB summary: clozapine pathway, pharmacokinetics. Pharmacogenetics and genomics, 28(9), 214-222.

Xu, H., Wei, Y., Zheng, L., Zhang, H., Luo, T., Li, H., ... & Chen, J. (2022). Relation between unconjugated bilirubin and peripheral biomarkers of inflammation derived from complete blood counts in patients with acute stage of schizophrenia. Frontiers in Psychiatry, 13, 843985.