Метаболом при шизофрении и других психозах

Шизофрения

Какие гены связаны с биохимическим риском шизофрении?

    Сегодня выделено не менее тринадцати генов шизофренического риска среди них: синтаза оксида азота 1 ( NOS1 ), фактор транскрипции 4 ( TCF4 ), киназа рецептора нейротрофина (NTRK3 ), катехол- O- метилтрансфераза ( COMT ), пролиндегидрогеназа митохондрий ( PRODH ), лейцинкарбоксилметрантрантран ( лейцинкарбоксилтрантелтрансфера ) LCMT1), цитозольная пуриновая 5'-нуклеотидаза ( NT5C2 ), субъединица ДНК-направленной РНК-полимеразы III RPC3 ( POLR3C ), интегрин бета-1 ( ITGB1 ), интегрин альфа-10 ( ITGA10 ), клатрин, подобный тяжелой цепи 1 ( CLTCL1 ) контрольный белок 42 гомолога клеточного деления ( CDC42 ) и гомеобокс 1 ( CUX1 ) связаны с пятью метаболитами ( орнитин, аргинин, глутамин, гистидин и PC ae C38: 6).

Молекулярная сеть шизофрении

Как строится молекулярная сеть шизофрении? 

 Молекулярная сеть шизофрении строится путем соединения возможных метаболитов, ферментов, промежуточных белков и генов риска шизофрении.  Фоновая сеть структурируется на основе взаимодействия метаболит-фермент из базы данных метаболома человека  (HMDB) , а функциональная ассоциация белка из базы данных инструмента поиска для поиска взаимодействующих генов / белков (STRING).  Используя сервер metaP исследователи  сопоставляют метаболиты-кандидаты с идентификаторами HMDB и выводят связанные с ними ферменты в соответствии с аннотациями. Первоначально наносят на карту метаболиты-кандидаты и связанные с ними ферменты в фоновую сеть, а затем соединяют ферменты с генами риска шизофрении, допуская один промежуточный белок в путях. Пути от ферментов до генов риска находят с помощью алгоритма кратчайшего пути, реализованного в библиотеке igraph, который находит подходящие пути с самыми высокими баллами.  Сеть состоит из узлов (метаболитов, ферментов, промежуточных белков и генов риска) и ребер (ассоциаций и связей) и изображаются с помощью  Cytoscape.

Нарушения жирового и углеводного обменов веществ при шизофрении

Какие нарушения жирового и углеводного обменов веществ типичны для больных шизофренией? 

 Больные шизофренией и другими психозами склонны к изменению толерантности к глюкозе, ожирению и нарушений липидов, особенно, повышение уровня липопротеинов низкой плотности и триглицеридов. У больных шизофренией более высокие уровни метаболитов в шести липидных кластерах, содержащих в основном насыщенные триглицериды, и в двух низкомолекулярных кластерах. Независимая связь с шизофренией концентрации инсулина, а также специфические кластеры других метаболитов при этом расстройстве, вероятно отражают сам процесс заболевания и, таким образом, могут помочь отличить шизофрению от других психозов ( Matej Orešič at.al., 2011).  Самая сильная связь с шизофренией, основанная на сетевом анализе, а также на линейных смешанных моделях, была с липидным кластером LC9, который содержит триглицериды с насыщенной и более длинной цепью. Исследователи определили потенциальные  маркеры - метаболиты, состоящие из нескольких жирных кислот и кетоновых тел, и было высказано предположение, что усиленный катаболизм жирных кислот может быть результатом недостаточного поступления глюкозы в мозг при шизофрении

Почему во время рецидива шизофрении повышается толерантность к инсулину? 

В липидомном исследовании различных фракций липопротеинов у субъектов с различной степенью резистентности к инсулину было обнаружено, что липиды, обнаруженные в LC9, имеются в большом количестве в синтезируемых в печени частицах липопротеинов очень низкой плотности и связаны с резистентностью к инсулину.  В соответствии с этим, пациенты с шизофренией во время рецидива психоза  обычно резистентны к инсулину и имеют повышенные уровни инсулина в сыворотке натощак.  Шизофрения, независимая от антипсихотиков и метаболической сопутствующей патологии, характеризуется резистентностью к инсулину и, как следствие, повышенной выработкой липопротеинов очень низкой плотности в печени и, следовательно, повышенными концентрациями специфических триглицеридов в сыворотке.  Другим потенциальным механизмом, связывающим шизофрению и длительную гиперинсулинемию, является нарушение регуляции передачи сигналов, опосредованной рецептором инсулина, которая играет роль в процессах обучения и памяти, а также в региональном специфичном метаболизме глюкозы в мозге

Почему больные шизофренией склонны к сахарному диабету? 

У больных шизофренией, не принимавших антипсихотики, наблюдается печеночная резистентность к инсулину независимо от массы жира внутри брюшной полости или других известных факторов, связанных с резистентностью к печеночному инсулину.  Аномальная секреция и реакция инсулина, а также аномальная толерантность к глюкозе и повышенный риск развития диабета обнаружены у пациентов с шизофренией, страдающих первыми эпизодами, которые не принимали антипсихотики.

Аминокислоты при шизофрении

Концентрации каких аминокислот меняются при шизофрении? 

Исследования метаболизма при шизофрении и связанных с ней психозах подчеркивали важность метаболизма триптофана при психозе. Аминокислоты с разветвленной цепью ( фенилаланин и тирозин, и пролин, глутаминовая, молочная и пировиноградная кислоты) также меняют свою концентрацию при шизофрении. Шестьдесят биологических функций, таких как метаболический процесс глутамина, обучение или память, и так далее, значительной степени вовлечены в молекулярную сеть шизофрении. Аргинин, орнитин, глутамин и гистидин и связанные с ними белки / гены  в основном вовлечены в процессы биосинтеза соединений азота, а также в процессы метаболизма глутамина и аргинина. PC ae C38: 6 и его связывающие белки / гены в основном участвуют в нескольких сигнальных путях, таких как передача сигналов, связанных с иммунитетом (например, передача сигналов Fc-эпсилон R1 и Fc-гамма-R-опосредованный фагоцитоз, и передача сигналов нейротрофинов.

Повышение уровня глутаминовой кислоты при психозах

Отражает ли концентрация глутаминовой кислоты в крови патогенез любого психоза?  

Глутаминовая кислота и глутамат - это два взаимосвязанных понятия. Глутаминовая кислота - аминокислота, а глутамат - ее анионная форма, соль или эфир. В живых организмах глутаминовая кислота является строительным блоком белков и важным медиатором центральной нервной системы. Уровень глутаминовой кислоты в сыворотке повышен при всех психозах, что может отражать общий механизм патогенеза различных  психозов.   Однако следует также отметить, что зависимость концентрации глутамата между его содержанием в тканях мозга и в крови слабая и сложная из-за ограниченного и строго контролируемого прохождения глутамата через барьер между кровью и мозгом.

Чем можно объяснить снижение уровня глутамина и повышение глутамата при шизофрении? 

В литературе было высказано предположение, что дисфункция глутамин-глутаматного цикла между нейронами и глией играет важную роль в патогенезе  шизофрении. Более низкая концентрация глутамина была обнаружена в образцах шизофренической плазмы, тогда как повышенный уровень глутамата отмечался как в сыворотке, так и в коре пациентов. Тем не менее, зависимость концентрации глутамата между мозгом и кровью кажется слабой из-за ограниченного контролируемого прохождения через гематоэнцефалический барьер.  Был обнаружен глутамин-зависимый фермент карбамоил-фосфат-синтаза, участвующий в гидролизе глутамина с однонуклеотидным полиморфизмом, связанным с шизофренией, но окончательно этот  механизм пока неясен. Возможно, что изменение концентрации аминокислот в сыворотке крови , до некоторой степени, могут отражать восприимчивость к психическим расстройствам. Было проведено исследования 67 пациентов на предмет уровней глутаминовой кислоты  у больных , обратившихся в клинику по поводу разных психических расстройств. Снижение уровня глутаминовой кислоты  фиксировалось нами в 16% , а повышение выявилось всего у одного пациента. При нормальных концентрациях глутаминовой кислоты  в крови на уровне 100 - 535 мкмоль/л., среднее значение глутаминовой кислоты в наших исследованиях соответствовало - 219,25. 

Повышение содержания пролина при шизофрении

Какую роль играет пролиноксидаза в патогенезе шизофрении и как коррелирует уровень пролина в крови с выраженностью ее симптоматики? 

Активация и повышение уровня пролина специфичны для шизофрении. Согласно генетическим данным, полиморфизмы в гене PRODH , кодирующем пролиноксидазу , расположенную в 22q11, связаны с риском возникновения шизофрении, а гиперпролинемия негативно коррелирует с когнитивными характеристиками. . В частности, функциональные варианты в гене PRODH , которые приводят к снижению активности пролиноксидазы и гиперпролинемии, связаны с повышенным риском шизофрении и изменениями в структуре и функции связей фронтальной коры с полосатым телом. . Интересно, что шизофрения связана с теми же вариантами числа копий, охватывающими регион 22q11, включая PRODH, что и аутизм и другие нарушения развития у детей, тогда как биполярное расстройство - нет.  Функциональные исследования показывают, что микроделеции в хромосоме 22 человека (22q11.2) приводят к нарушению долгосрочной синхронизации активности нейронов и, таким образом, могут быть важным компонентом патогенеза шизофрении.

Как метаболизм пролина связан с нарушениями регуляции глюкоза? 

 Специфические метаболические нарушения, связанные с процессами нарушения регуляции глюкоза и метаболизмом пролина, специфически связаны с шизофренией и отражают два различных связанных с болезнью механизма патогенеза.

Гистидин при шизофрении

Какая аминокислота является предшественником гистамина? 

 Гистидин является предшественником очень распространенного трансмиттера -  гистамина.  В образцах плазмы больных с шизофренией сообщалось о более высоком уровне гистидина. Что касается гистамина, более низкая концентрация в цельной крови  и более высокий уровень в спинномозговой жидкости также  наблюдались у пациентов с шизофренией. Снижение регуляции TCF4 может, вероятно, ослабить его ингибирование гистидиндекарбоксилазой, что подразумевает ускоренный процесс декарбоксилирования гистидина при шизофрении.

Оксиды азота при шизофрении 

Какую роль играет метаболизм оксидов азота в патогенезе шизофрении?

 Ключевой ген риска NOS1  участвует в пути аргинин-оксид азота,   в этом случае NOS конкурирует с аргиназой (ARG1) за один и тот же субстрат ℒ-аргинин и производит оксид азота (NO).  Сообщалось об изменении метаболизма NO при шизофрении, который может влиять на такие процессы, как образование синапсов, трансмиссия медиаторов и др. Увеличение активности NOS и снижение активности ARG1 были зарегистрированы в образцах плазмы больных шизофренией. Вероятно , потребление субстрата аргинина и накопление орнитина "вниз по течению"  в цикле мочевины может быть вызвано нарушенным метаболизмом NO при шизофрении, хотя неясно, происходит ли в этом случае избыточное или недостаточное производство NO. 

Влияние орнитина на факторы роста при шизофрении

Какую роль играет орнитин в патогенезе шизофрении? 

Другой ген высокого риска, TCF4, который играет ключевую роль в развитии нервной системы, также может оказывать влияние на эти две аминокислоты. Исследования дифференциальной экспрессии TCF4 продемонстрировали его подавление в эритроцитах и ​​усиление регуляции в коре мозжечка больных шизофренией. Дисфункция TCF4 в крови может подавлять его активацию орнитин-декарбоксилазой 1 (ODC1). Снижение экспрессии ODC в метаболизме орнитин-полиамина говорит  о подавленном процессе декарбоксилирования орнитина и может быть причиной более высокой концентрации орнитина при шизофрении.

Аминокислоты с разветвленной цепью при психозах

Может ли повышение уровня аминокислот с разветвленной цепью вызвать шизофрению? 

 В контексте психозов BCAA ( branched chain amino acids - аминокислоты с разветвленной цепью ) важны не только из-за своей роли в стимулировании секреции инсулина, но и потому, что они конкурируют с ароматическими аминокислотами за транспорт через барьер между кровью и мозгом . Таким образом, их увеличение может привести к снижению концентрации трансмиттеров, полученных из ароматических аминокислот в мозге, в частности, катехоламинов из тирозина и фенилаланина и серотонина из триптофана . Однако влияние BCAA-индуцированного истощения дофамина или серотонина в головном мозге на связанны с шизофренией, а их влияние на  когнитивные функции в настоящее время является спорным.

Терапия психозов

Связана ли резистентность к инсулину с приемом антипсихотиков? 

Исследования липидов выявили специфические профили лекарственной реакции для трех обычно используемых атипичных антипсихотиков. Известно, что шизофрения связана с повышением общего уровня триглицеридов натощак и резистентностью к инсулину , но эта метаболическая аномалия обычно объясняется побочными эффектами, специфичными для антипсихотиков. 

Как влияют арипипразол и клозапин на уровень  аминокислот в крови женщин больных шизофренией?

     При шизофрении в фазе ремиссии у женщин на фоне приема арипипразола и клозапина снижен уровень глутаминовой кислоты ( ср. значение - 11,6 нкомль/л.) , а также повышенными уровнями цетруллина , аланина , глицина, лейцина/ изолейцина. Во время рецидива шизофрении и на фоне приема оланзапина уровень глутаминовой кислоты повышался ( ср. знач. 691 нмоль/л. ) , особенно , у мужчин. У этих пациентов также отмечалось повышение уровня метионина ( ср.значение - 40,9 нкмоль / л.) , валина ( ср. значение - 500, 4 нкомоль/ л. ) и лейцина / изолейцина ( ср. значение - 556,9 нкомоль/л.) . Относительно нормальные уровни аминокислот и некоторых других компонентов протеома мы регистрировали у больных депрессией, в частности, у мужчин пожилого возраста.

Задержка психического развития 

Уровень какой аминокислоты снижен при задержке психического развития?  

 В своих исследованиях , посвященных метаболомики при наследственных синдромах с психическими расстройствами, в частности , задержкой развития , мы обратили внимания на сниженный уровень глутаминовый кислоты ( ср. значения - 79 нкомоль/л. ) в ряде случаев у детей, страдающих этой патологией. 

Расстройства аутистического спектра 

Стоит ли принимать L- карнитин при аутизме? 

     У подростков с расстройством аутистического спектра отмечалось повышение уровня : С12 ( додецаноилкарнитин ) , С14:2 , С16:1ОН , С5ОН и С6 ( гексаноилкарнитин).