К сожалению, шизофрению все время и слишком долго лечат нейролептиками
Общеизвестно, что основным фармакологическими препаратами для лечения шизофрении являются нейролептики. В целом антипсихотики эффективно снижают выраженность бреда и галлюцинаций и позволяют многим больным шизофренией жить вне больничных условий. Тем не менее нейролептики оказывают минимальное влияние как на негативные симптомы, так и на когнитивные нарушения, а , возможно, и на дезорганизацию мышления и поведения. На мой взгляд, правда, последнее очень сомнительно и скорее имеет обратных характер. Таким образом, лечение шизофрении нейролептиками редко, если вообще когда-либо, приводит к излечению или полностью обращает вспять симптомы болезни. Только 5–10% больных шизофренией успешно достигают полного выздоровления с применением этих препаратов или без них. Хороший ответ на антипсихотические препараты наблюдается у 30–40% пациентов. Однако около 20% устойчивы к стандартным антипсихотическим препаратам, а еще у 30–40% наблюдается улучшение, но сохраняются остаточные симптомы, несмотря на антипсихотическое лечение ( Smith et al., 2009 ).
Глутамат , как новая мишень лечения шизофрении
Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером в головном мозге. Он взаимодействует с двумя типами рецепторов: (i) ионотропными рецепторами с подтипами рецепторов NMDA, Kainate и AMPA, связанными с ионными каналами или представляющими их, и (ii) метаботропными глутаматными рецепторами (mGluRs), которые активируют сигнал, связанный с G-белком. трансдукции и включает в себя группы с I по III, в общей сложности восемь идентифицированных подтипов. Наблюдение за тем, что введение фенциклидина (PCP) и диссоциативного анестетика кетамина — двух антагонистов рецепторов NMDA — может имитировать симптомы шизофрении у здоровых людей, привело к гипотезе о функциональном нарушении рецепторов NMDA при этом заболевании. Таким образом, препараты, направленные на восстановление глутаматергического дисбаланса, могут обеспечить лучшие результаты, чем те, которые достигаются с помощью современных нейролептиков при лечении шизофрении. В этом смысле доклинические и клинические исследования предоставили доказательства того, что mGluR 2, 3 и 5, мускариновые рецепторы M1 и M4 или транспортер глицина GlyT1 среди прочих являются потенциальными мишенями для восстановления глутаматергического функционирования при шизофрении.
Глутамат , генетика и шизофрения
Кроме того, полногеномные ассоциативные исследования показали, что гены, участвующие в глутаматергической нейротрансмиссии и синаптической пластичности, например, mGluR3 ( GRM3 ), субъединица 2A типа NMDA глутаматного ионотропного рецептора ( GRIN2A ), серинрацемаза ( SRR ), субъединица 1 глутаматного ионотропного рецептора типа AMPA ( GRIA1 ) или нейрогранин ( NRGN ) связаны с шизофренией. Рецепторы mGlu 2 и mGlu 3 имеют около 70% общей аминокислотной последовательности ( Pin and Duvoisin, 1995 ). Ген, кодирующий человеческий mGlu 2 R ( GRM2 ), был картирован на хромосоме 3p21.1-p21.2 ( Marti et al., 2002a ). Со своей стороны, ген mGlu 3 R ( GRM3 ) был картирован на хромосоме человека 7q21.1-q21.2 ( Scherer et al., 1996 ). Хотя для GRM2 не сообщалось о вариантах сплайсинга, для GRM3 был описан альтернативный сплайсинг, ведущий к четырем различным вариантам: полноразмерный mGlu 3 R, GRM3 Δ 2(отсутствует экзон 2), GRM3 Δ 4 (отсутствует экзон 4) и GRM3A2 Δ 3 (отсутствуют экзоны 2 и 3); являясь GRM3 Δ 4 наиболее распространенным. Несмотря на то, что в этом варианте отсутствует трансмембранный домен, который кодируется экзоном 4, было показано, что он может транслироваться в клетках, что предполагает его потенциальную функцию в качестве уникального рецептора глутамата.
Глутамат , нейровизуализация мозга и шизофрения
Патологоанатомические исследования и нейровизуализационные исследования показали, что у больных шизофренией поражены несколько компонентов глутаматергической сигнальной системы.
Глутамат и дофамин
Важно отметить, что было описано, что антагонисты NMDA-рецепторов, помимо того, что они индуцируют позитивно-подобные симптомы, также могут индуцироваться другими стимулирующими препаратами, такими как амфетамин и другие дофаминергические агонисты, также способны вызывать когнитивно-подобные и негативно-подобные симптомы. Поскольку высвобождение дофамина находится под контролем рецепторов NMDA в нескольких цепях мозга, некоторые авторы считают, что глутаматергическая дисфункция может лежать в основе дофаминергического дефицита, обнаруживаемого при шизофрении. Повышение уровня дофамина в коре было связано с улучшением негативных симптомов при шизофрении. Кроме того, атипичные нейролептики, такие как клозапин и рисперидон, также вызывают повышение уровня этого нейротрансмиттера в коре головного мозга.
Группа II Метаботропные рецепторы глутамата
Гены, кодирующие восемь подтипов mGluR, многие из которых имеют несколько вариантов сплайсинга, были идентифицированы и разделены на три группы (I–III) в соответствии с гомологией их последовательностей, механизмом связывания и фармакологией. Группа II включает рецепторы mGlu 2 и mGlu 3 , которые связаны преимущественно с G i/o .белки, которые опосредуют нижестоящее ингибирование активности аденилатциклазы, модуляцию потенциалзависимых ионных каналов (ингибирование кальциевых и активация калиевых каналов) и регуляцию других нижестоящих партнеров по передаче сигналов посредством высвобождаемых субъединиц Gβγ. Недавние исследования показали, что mGluRs группы II могут также модулировать дополнительные пути передачи сигналов, такие как активация путей PI3K и MAPK.
mGluR группы II широко экспрессируются по всей центральной нервной системе. Уровни экспрессии варьируются от умеренных до высоких в различных областях мозга, таких как префронтальная кора (PFC), дорсальное и вентральное полосатое тело, таламус, гиппокамп и миндалевидное тело. - области, которые, как было показано, участвуют в познании и эмоциональных состояниях. Экспрессия mGlu 3 Rs в этих областях более рассеяна, чем экспрессия mGlu 2 Rs. PFC mGlu 2Rs демонстрируют высокую, но ограниченную экспрессию с двухсторонним распределением в слое I и слое Va, в то время как распределение mGlu 3 Rs более однородно по всей коре с немного более высокой экспрессией в слоях I-III, чем в слоях IV-VI. На уровне нейронов mGlu 2 R локализованы в перисинапсе (Cartmell and Schoepp, 2000 ), в основном действуя как ауторецепторы, где они функционируют как отрицательный механизм обратной связи для подавления чрезмерного высвобождения глутамата, поддерживая гомеостаз синапса. Однако как пресинаптическая, так и постсинаптическая корковая иммунореактивность mGlu 2Rs былb описанs. Со своей стороны, иммунореактивность mGlu 3 Rs была показана в основном пресинаптической и в то время как экспрессия mGlu 2 Rs ограничена нейронами, mGlu 3 Rs также обнаружены на глиальных клетках, где они могут взаимодействовать с переносчиками глутамата. Помимо модуляции физиологии глутамата, mGluR группы II также контролируют высвобождение нейротрансмиттеров других систем, действующих как гетерорецепторы в ГАМКергических, дофаминергических, норадренергических или серотонинергических синапсах.
Доклинические доказательства антипсихотической активности
Обширные доклинические данные доказали, что ортостерические агонисты mGluR группы II, включая LY354740, LY379268 и LY404039, проявляют антипсихотические свойства на животных моделях шизофрении. Было показано, что диссоциативные препараты PCP и кетамин повышают активность глутаматергических синапсов в префронтальной коре и различные исследования подтвердили, что агонисты mGluR группы II способны обращать этот эффект. Также было показано, что системное введение mGlu 2/3Агонисты R LY379268 и LY404039 способны повышать внеклеточный уровень дофамина в лобной коре грызунов. Помимо дофамина, корковый серотонин также повышается при системном введении агонистов mGlu 2/3 R, а также атипичного нейролептика рисперидона. Эти нейрохимические сходства между mGluАгонисты 2/3 R и уже известные антипсихотические препараты подтверждают потенциальные антипсихотические свойства первых.
Клинические признаки антипсихотической активности
Селективные агонисты mGluR группы II были хорошо охарактеризованы и оптимизированы, и они прошли клинические испытания для лечения шизофрении. Пероральное пролекарство LY404039, (1R,4S,5S,6S)-2-тиабицикло[3.1.0]-гексан-4,6-дикарбоновая кислота, 4-[(2S)-2-амино-4-(метилтио) -1-оксобутил]амино-, 2,2-диоксид моногидрат (LY2140023), разработанный Eli Lilly and Co, продемонстрировал значительную антипсихотическую эффективность как при положительных, так и при отрицательных симптомах без серьезных побочных эффектов в исследовании с участием пациентов, страдающих шизофренией, а также показал лучший метаболический профиль, чем у препарата сравнения оланзапина.
Роль гетерокомплекса 5-Ht 2A R/mGlu 2 R
5-HT 2A R и mGlu 2 R участвуют в патофизиологии шизофрении, а также рассматриваются как мишени для разработки антипсихотических препаратов. Предыдущие электрофизиологические ( Marek et al., 2000 ), клеточные ( Benneyworth et al., 2007 ), нейрохимические ( Martin-Ruiz et al., 2001 ) и поведенческие данные предполагают взаимодействие между 5- Рецепторы HT 2A и mGlu 2 . В настоящее время убедительно доказано существование специфического функционального гетеромерного комплекса, образованного 5-HT 2A и mGlu 2 .рецепторы, посредством которых лиганды серотонина и глутамата модулируют характер связывания G-белка в живых клетках. Этот серотонин-глутаматный гетерокомплекс участвует в механизме действия как галлюциногенных , так и антипсихотических препаратов ( Friborg et al., 2011 ). Таким образом, сообщалось, что mGlu 2 R необходим, по крайней мере, для некоторых клеточных и поведенческих реакций, индуцированных галлюциногенными агонистами 5-HT 2AR , такими как диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD).
Добавить комментарий