Метагеном кишечника при шизофрении

Неизвестный художник

"Кусок Свернутой кишки"( Акварель)

XIX век

1.

Какие изменения микробиоты кишечника можно выявить при шизофрении?

. Микробиота кишечника у пациентов с шизофренией показывает большее α- , β-разнообразие на уровне рода и на уровне микробных генов и включает больше генов по сравнению со здоровыми людьми. Здесь имеют место нарушения в синтезе короткоцепочечных жирных кислот, метаболизме триптофана и синтезе/деградации нейротрансмиттеров (Zhu F., et.al., 2020). Как α-разнообразие, так и β-разнообразие показали увеличение микробиоты крови пациентов с шизофренией (Olde Loohuis, L.et.al., 2018) (cчитается, что микробы в крови происходят из кишечника, а также из ротовой полости). Исследователи предполагают, что у пациентов с шизофренией наблюдается повышенная бактериальная транслокация из-за "синдрома дырявого кишечника" и врожденного нарушения иммунной системы. Кроме того, при шизофрении также распространено воспаление желудочно-кишечного тракта из-за дисфункционального иммунного ответа на патогенные инфекции и пищевые антигены (Severance, E.et.al., 2009).  Такое состояния кишечника нарушает слизистый барьер и снижает иммунный надзор за чужеродными микробами , увеличивая вероятность обнаружения бактерий полости рта в кишечнике.

Какие болезни имеют сходный с шизофренией микробиом кишечника?

Некоторые виды бактерий, обогащенные при шизофренией, также чрезмерно представлены у больных с метаболическими нарушениями и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (Jie, Z.,et.al., 2017). Известно, что у пациентов с шизофренией более вероятно развитие ожирения, гипергликемии/диабета, гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний.  Несколько факторов риска в пренатальном и раннем периоде жизни являются общими для шизофрении, метаболических расстройств и сердечно-сосудистых заболеваний, таких как пренатальный голод, постнатальная задержка роста, качество роста плода и низкая масса тела при рождении. 

2.

Какие факультативные анаэробы зафиксированы  в кишечнике больных шизофренией?

Микробиота кишечника больных шизофренией содержит много факультативных анаэробов, таких как Lactobacillus fermentum, Enterococcus faecium , Alkaliphilus oremlandii и Cronobacter sakazakii/turicensis , которые редко встречаются в здоровом кишечнике.

В чем сходство бактерий в полости рта и в кишечнике больных шизофренией?

Бактерии, которые часто присутствуют в полости рта, такие как Veillonella atypica , Veillonella dispar , Bifidobacterium dentium , Dialister invisus , Lactobacillus oris и Streptococcus salivarius ,  более многочисленны у пациентов с шизофренией, чем у здоровых лиц, что указывает на тесную связь между микробиотой полости рта и кишечника при шизофрении (Zhu F., et.al., 2020).

Какие виды бактерий в кишечнике больных шизофренией каоррелируют с выраженностью ее симптоматики?

Akkermansia muciniphila , Bacteroides plebeius , Veillonella parvula , Clostridium symbiosum , Eubacterium siraeum , Cronobacter sakazakii/turicensis , S. vestibularis, Alkaliphilus oremlandii , Enterococcus faecium , Bifidobacterium longum и Bifidobacterium adolescentis обогащены при шизофрении. Некоторые из этих микроорганизмов коррелируют с выраженностью симптомов шизофрении. 

Какие изменения в поведении возможны при фекальном переносе микробиоты кишечника больных шизофрении экспериментальным животным?

Таксономическое и функциональное профилирование микробиоты кишечника необходимо для оценки влияния микробиоты кишечника на организм человека (Schmidt, T. et.al., 2018). Фекальный перенос микробиоты кишечника от пациентов с шизофренией вызывает поведение с некоторыми ее признаками у стерильных мышей-реципиентов, сопровождающееся измененными уровнями глутамата, глутамина и гама-аминомаслянной кислоты в гиппокампе. 

Какое лечение предложено для коррекции состава микробов кишечника? 

Лечение метаболических расстройств с помощью физической активности, психосоциальных мероприятий и правильной диеты также является перспективным подходом к ослаблению выраженности симптомов шизофрении . Следовательно, манипуляция кишечными микробами может иметь двойной терапевтический потенциал как для метаболических расстройств, так и для шизофрении.

3.

Как исследуется микробиота кишечника?

Метагеномное секвенирование (MWAS) в сочетании с инструментами биоинформатики позволяет лучше охарактеризовать микробиоту , включая более точное предсказание биологических особенностей микробов и их потенциального влияния на физиологию хозяина (Gibbons, S. M. , 2017). Функциональные изменения, характеризующие кишечную микробиоту можно определить с помощью анализа путей/модулей на основе Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG) и анализа кишечно-мозгового модуля (GBM) фекальных метагеномов (Valles-Colomer, M., et.al., 2019). В то же время, MWAS для микробиома кишечника считается спорным из-за различий в популяции, диеты и приема лекарств, а также технических различий методик исследований (Wang, J., & Jia, H. (2016).  Проверка первоначальных результатов у пациентов, принимающих антипсихотики, показала, что обилие этих видов микроорганизмов в определенной степени не зависит от этих препаратов. Таким образом, большинство видов микроорганизмов, связанных с шизофренией, представляются стабильными и нечувствительными к современным антипсихотикам. Анализ бактериальной области V3-V4 генных областей 16S рРНК имеет ограниченное разрешение с точки зрения идентификации видов бактерий . Текущее секвенирование ампликона гена 16S рРНК, как правило, фиксирует надежную таксономическую классификацию на уровне рода. Однако, последние исследования указывают на то, что многие таксономические ассоциации могут быть представлены только на уровне вида (Costea, P. I., et.al., 2017). Соответственно, большинство видов микроорганизмов, связанных с шизофренией, выявленных с помощью результатов MWAS, не были идентифицированы в исследованиях с использованием секвенирования гена 16S рРНК. 

Определение каких бактерий в кишечнике больных шизофренией помогает уточнить диагноз?

Количество  S. vestibularis  позволяет дифференцировать больных шизофренией от контрольной группы и связано с уровнями в крови гамма - аминомаслянной кислоты, триптофана, кинуренина и показателями Краткой оценки когнитивных способностей при шизофрении (BACS) в тесте MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) (Zhu F., et.al., 2020). Обогащенная шизофренией S. vestibularis способствует проявлению двух типов поведения, связанных с шизофренией (гиперактивность и нарушенное социальное поведение) у мышей. 

Выводы

Микробиота кишечника при шизофрении характеризуется нарушениями в синтезе короткоцепочечных жирных кислот, синтезе/деградации нейротрансмиттеров и метаболизме триптофана?

Измененения микробиоты кишечника можно определить с помощью анализа модулей на основе Киотской энциклопедии генов и геномов и анализа "кишечно-мозгового модуля" фекальных метагеномов (Valles-Colomer, M., et.al., 2019). 

Veillonella atypica , Veillonella dispar , Bifidobacterium dentium , Dialister invisus , Lactobacillus oris и Streptococcus salivarius ,  более многочисленны при шизофрении

Микробиота кишечника при шизофрении содержит много факультативных анаэробов, таких как Lactobacillus fermentum, Enterococcus faecium , Alkaliphilus oremlandii и Cronobacter sakazakii/turicensis

Литература 

Costea, P. I., Coelho, L. P., Sunagawa, S., Munch, R., Huerta‐Cepas, J., Forslund, K., ... & Bork, P. (2017). Subspecies in the global human gut microbiome. Molecular systems biology, 13(12), 960.

Gibbons, S. M. (2017). Microbial community ecology: Function over phylogeny. Nature ecology & evolution, 1(1), 0032.

Jie, Z., Xia, H., Zhong, S. L., Feng, Q., Li, S., Liang, S., ... & Kristiansen, K. (2017). The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease. Nature communications, 8(1), 845.

Olde Loohuis, L. M., Mangul, S., Ori, A. P., Jospin, G., Koslicki, D., Yang, H. T., ... & Ophoff, R. A. (2018). Transcriptome analysis in whole blood reveals increased microbial diversity in schizophrenia. Translational psychiatry, 8(1), 96.

Severance, E. G., Dickerson, F. B., Halling, M., Krivogorsky, B., Haile, L., Yang, S., ... & Yolken, R. H. (2010). Subunit and whole molecule specificity of the anti-bovine casein immune response in recent onset psychosis and schizophrenia. Schizophrenia research, 118(1-3), 240-247.

Schmidt, T. S., Raes, J., & Bork, P. (2018). The human gut microbiome: from association to modulation. Cell, 172(6), 1198-1215.

Valles-Colomer, M., Falony, G., Darzi, Y., Tigchelaar, E. F., Wang, J., Tito, R. Y., ... & Raes, J. (2019). The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nature microbiology, 4(4), 623-632.

Wang, J., & Jia, H. (2016). Metagenome-wide association studies: fine-mining the microbiome. Nature Reviews Microbiology, 14(8), 508-522.

Zheng, P., Zeng, B., Liu, M., Chen, J., Pan, J., Han, Y., ... & Xie, P. (2019). The gut microbiome from patients with schizophrenia modulates the glutamate-glutamine-GABA cycle and schizophrenia-relevant behaviors in mice. Science advances, 5(2), eaau8317.

Zhu F., et.al. Metagenome-wide association of gut microbiome features for schizophrenia. Nat Commun. 2020; 11: 1612.