Миелин

1.

Какая краткая история миелина? 

Ван Левенгук был первым, кто обнаружил миелинизированные волокна в 1717 году, а Рудольф Вирхов описал химическую природу миелина в 1854 году и дал ему название. В 1878 году Ранвье установил, что миелиновое покрытие аксонов не является сплошным, а периодически прерывается немиелинизированными участками, которые мы теперь называем «узлами Ранвье»  Прошло еще около столетия, прежде чем было окончательно установлено, что миелин центральной нервной системы образован олигодендроцитами (Bunge, M. et.al., 1962). 

Что из себя представляет миелиновая оболочка аксона? 

Миелиновая оболочка представляет собой модифицированную клеточную мембрану, которая многократно оборачивается вокруг аксона нейрона. Плотная, послойная упаковка ( 100 слоев) обеспечивает надежную электрическую изоляцию аксонов и тем самым быстрое распространение импульсов - электромагнитных волн, вызванных электрическим потенциалом - вдоль аксона и снижает потребление аксональной энергии. Компактная многослойная миелиновая оболочка позволяет увеличить скорость распространения с менее 1 м/с до 50–100 м/с без увеличения диаметра аксонов. Двумя характерными периодическими морфологическими особенностями миелиновой оболочки являются чередующиеся основные плотные и внутрипериодные линии. Основные плотные линии имеют ширину ~2-3 нм и образованы плотно сжатыми внутриклеточными (цитоплазматическими) поверхностями между внутренними мембранами двух липидных бислоев. Внутрипериодные линии шире (4 нм) и образованы плотно прилегающими внеклеточными поверхностями миелиновых оболочек.

Как определяется относительная толщина миелиновой оболочки? 

Количество слоев миелина определяет толщину оболочки, которая зависит от диаметра аксона: чем больше аксон, тем толще миелиновая оболочка. Относительная толщина миелиновой оболочки традиционно измеряется как отношение внутреннего к внешнему диаметру миелиновой оболочки - так называемое g-коэффициент поэтому, чем тоньше миелиновая оболочка, тем ближе значение g к 1. Оптимальное значение g-коэффициента зависит от необходимости оптимизировать скорость и минимизировать задержки проведения, а также от других свойств системы в целом, таких как необходимость сохранения объема, особенно в пределах внутричерепного пространства. Оптимальный g-коэффициент ∼0,77 для центральной и ∼0,6 для периферической нервной системы (Chomiak, T., & Hu, B. , 2009). Количественное определение g-соотношения миелина расчитывается с помощью электронной микроскопии. Также возможно оценить g-соотношение в мозге in vivo с помощью передовых методов магнитно-резонансной томографии. У здоровых людей g-соотношение варьируется в зависимости от региона мозга, с более высоким содержанием миелина в сильно взаимосвязанных «центральных регионах», чем в периферических соединениях (Mancini, M., et.al., 2018). 

Как миелинизируются центральная и периферическая нервные системы? 

 Центральная нервная система состоит из головного мозга, спинного мозга, обонятельных и зрительных нервов и миелинизируется олигодендроцитами. Периферическая нервная система состоит из нервов за пределами центральной нервной системы  - оставшихся десяти пар черепных нервов, корешков спинномозговых нервов и периферических нервов, и миелинизируется другим типом глиальных клеток — шванновскими клетками. Другие глиальные клетки ( астроциты и микроглия) - косвенно способствуют миелиногенезу. Граница между центральным и периферическим миелином ( зона Оберштейнера-Редлиха)  - проходит вдоль черепных нервов и корешков спинномозговых нервов, в нескольких мм от входа нервного корешка в ствол мозга или спинной мозг. Часть аксона, расположенная ближе к зоне Оберштейнера-Редлиха (ближе к телу клетки), миелинизирована центральным миелином, вырабатываемым олигодендроцитами, а часть аксона, расположенная дальше от этой зоны (дальше от тела клетки), миелинизирована периферическим миелином, вырабатываемым шванновскими клетками. Один олигодендроцит миелинизирует от 40 до 60 различных аксонов, но только один сегмент на аксон ( Simons M., and Nave, K., 2015 ). Таким образом, каждый аксон в центральной нервной системе  миелинизируется несколькими олигодендроцитами, и каждый олигодендроцит миелинизирует несколько аксонов.Олигодендроциты миелинизируют различные аксоны в различной степени в зависимости от диаметра аксона для поддержания оптимального g-соотношения. Один и тот же олигодендроцит будет миелинизировать более крупные аксоны более обширно, создавая более толстую миелиновую оболочку по сравнению с меньшими аксонами. Олигодендроциту обычно требуется всего около 5 часов, чтобы сгенерировать весь свой миелин, что включает синтез всех необходимых белков и липидов (Czopka, T., & Lyons, D. A., 2013). 

В чем заключается специфика миелиновой оболочки периферических нервов?

Периферические аксоны часто имеют значительную длину, и для его миелинизирования требуется много шванновских клеток. Диаметр аксонов в периферической нервной системе колеблется от ∼0,1 мкм до ∼20 мкм, тогда как в центральной  аксоны, как правило, меньше, от <0,1 мкм до >10 мкм в диаметре (Stassart, R., et.al., 2018). Еще одним важным различием между олигодендроцитами и шванновскими клетками является то, что последние миелинизируют только аксоны диаметром более 1 мкм, этот процесс называется «радиальной сортировкой». Периферические аксоны с более широким диаметром проводят импульсы с более высокой скоростью, чем более узкие аксоны, а миелинизация более широких аксонов позволяет дополнительно увеличить скорость и расстояние проводимого сигнала. Еще одной особенностью миелиновой оболочки, обнаруженной только в периферических нервах, являются насечки Шмидта-Лантермана: цитоплазматические каналы, которые проходят через миелин и соединяются с цитоплазмой на краю миелиновой оболочки. Различия между миелином периферической и центральной неврными системами могут объяснить, почему некоторые заболевания, такие как острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, поражают только периферический миелин, а другие, такие как рассеянный склероз, - только центральный миелин.

Какую роль в процессе миелинизации играют астроциты и микроглия? 

Астроциты способствуют развитию миелинизирующих олигодендроцитов и ускоряют рост миелина. Микроглия удаляет поврежденные нейроны и способствует восстановлению, устраняя дегенерированный миелин, который накапливается при старении и болезнях (Bsibsi, M., et.. al., 2014). На раннем этапе развития миелин с ультраструктурными аномалиями фагоцитируется микроглией. Микроглия также играет нейропротекторную и регенеративную роль, поддерживая миелинизацию аксонов во время развития и на протяжении всей жизни (шванновские клетки также участвуют в очищении миелина после повреждения нерва). 

Какие анатомические структуры обозначаются терминами "межоузлия" , "перехваты Ранвье" и "сальтаторная проводимость"?

Помимо создания плотно упакованных многослойных изолирующих сегментов, называемых «междоузлиями» вокруг аксона, миелин также играет роль в сборке немиелинизированных перехватов Ранвье между междоузлиями. Эти перехваты расположены примерно на равном расстоянии друг от друга вдоль аксона и являются единственными точками контакта между миелинизированным аксоном и внеклеточной средой. Их основная функция заключается в подзарядке нейронных импульсов, обеспечивая распространение сигнала по всей длине аксона, которая у людей может быть более метра в длину. Поскольку импульс, по-видимому, «перескакивает» с одного перехвата Ранвье  на другой, этот процесс известен как «сальтаторная проводимость», от латинского «saltus» — скачок. Механизм, лежащий в основе сальтаторной проводимости, основан на кластерах потенциалзависимых каналов Na+ и K+ внутри перехватов, которые открываются и закрываются в зависимости от изменений мембранного потенциала перехватов Ранвье.

Какой состав миелиновой оболочки?

Миелиновая оболочка, как и все клеточные мембраны, состоит из трех основных компоненто: воды, липидов и белковых молекул, но соотношение этих компонентов в миелине отличается от соответствующего соотношения более типичной клеточной мембраны. Сухая миелиновая оболочка характеризуется высокой долей липидов (70–85%) и низкой долей белков (15–30%), в то время как типичная клеточная мембрана имеет приблизительно равное соотношение белков и липидов (50/50%) (Poitelon, Y., et.al., 2020). Высокая доля липидов в миелине делает его менее проницаемым для ионов и лучшим электроизолятором. Это также влияет на физические свойства мембраны, такие как жесткость и деформация.   Миелин очень восприимчив к изменениям в своем составе, и даже небольшие изменения в соотношении его составляющих элементов могут привести к разрушению его структуры. Количественная электронная микроскопия (электронно-зондовый рентгеновский микроанализ) показывает, что миелин центральной нервной системы in situ на 33–55% состоит из воды, что является самым низким содержанием воды среди всех морфологических компартментов. 

Какие белки входят в состав миелинаи какие функции они реализуют? 

Миелин содержит относительно небольшое количество белков, но они составляют весьма разнообразную группу. Протеолипидный белок (PLP) является наиболее распространенным белком миелина в центральной нервной системе, где он составляет 38% от общей массы белка миелина. Напротив, количество PLP в периферической нервной системе минимально (Jann et al., 2020). Основной белок миелина (MBP) является вторым по распространенности миелиновым белком в центральной нервной системе, где он составляет около 30% сухой массы белка в миелине и менее распространен в периферической нервной систем, где он составляет всего 5%–18% от общего количества миелинового белка.  MBP имеет ряд различных функций: он взаимодействует с другими белками и участвует в передаче внеклеточного сигнала цитоскелету и плотным контактам.  MBP был назван «исполнительной» молекулой миелиновой мембраны ввиду его критической роли в формировании компактной миелиновой оболочки (Moscarello, M. A. (1997). 

2.

От чего зависит состояние миелиновой оболочки? 

Оптимальная изоляция зависит от типов и соотношений составляющих миелин липидов и белков и фракции миелиновой воды. 

Что происходит при повреждении миелиновой оболочки? 

Если миелиновая оболочка повреждена, изоляция аксонов нарушается, и импульсы вдоль аксона замедляются или не проводятся, что приводит к неврологическим расстройствам. Представляют интерес процессы, лежащие в основе формирования миелиновой оболочки (миелинизации) и замены поврежденных участков оболочки (ремиелинизации).

3.

Какие нейрогенетические заболевания обусловлены нарушениями в миелиновой оболочки?

Патология, связанная с миелином, лежит в основе нескольких нейрогенетических заболеваний, таких как лейкодистрофии и наследственные демиелинизирующие невропатии, а также приобретенных неврологических заболеваний, таких как рассеянный склероз и подострая комбинированная дегенерация (Harayama, T., & Riezman, H., 2018). Деградация миелина также способствует возрастному снижению когнитивных функций (Bonetto, G., et.al., 2021).  У пациентов с рассеянным склерозом, приобретенным демиелинизирующим заболеванием, узловая сила, взвешенная по g-соотношению, в двигательных, зрительных и лимбических регионах коррелирует с тяжестью заболевания (Kamagata, K., et.al., 2019). 

Выводы 

Миелиновая оболочка представляет собой модифицированную клеточную мембрану, которая многократно оборачивается ( около 100 слоев) вокруг аксона нейрона.

Относительная толщина миелиновой оболочки измеряется как отношение внутреннего к внешнему диаметру миелиновой оболочки и обозначается как  "g-коэффициент"

 Центральная нервная система миелинизируется олигодендроцитами (каждый аксон миелинизируется несколькими олигодендроцитами, и каждый олигодендроцит миелинизирует несколько аксонов),  периферическая - миелинизируется шванновскими клетками (каждая клетка миелинизирует только один аксон).

Протеолипидный белок - наиболее распространенным белок миелина в центральной нервной системе (38% от общей массы белка миелина); основной белок миелина (MBP) составляет около 30% сухой массы белка в миелине и менее распространен в периферической нервной систем,

MBP взаимодействует с другими белками и участвует в передаче внеклеточного сигнала цитоскелету и плотным контактам;  MBP называют «исполнительной» молекулой миелиновой мембраны ввиду его роли в формировании компактной миелиновой оболочки

Патология, связанная с миелином, лежит в основе нейрогенетических (лейкодистрофии и наследственные демиелинизирующие невропатии) и приобретенных заболеваний, таких как рассеянный склероз и подострая комбинированная дегенерация

Литература 

Bonetto, G., Belin, D., & Káradóttir, R. T. (2021). Myelin: A gatekeeper of activity-dependent circuit plasticity?. Science, 374(6569), eaba6905.

Bsibsi, M., Peferoen, L. A., Holtman, I. R., Nacken, P. J., Gerritsen, W. H., Witte, M. E., ... & van Noort, J. M. (2014). Demyelination during multiple sclerosis is associated with combined activation of microglia/macrophages by IFN-γ and alpha B-crystallin. Acta neuropathologica, 128, 215-229.

Bunge, M. B., Bunge, R. P., & Pappas, G. D. (1962). Electron microscopic demonstration of connections between glia and myelin sheaths in the developing mammalian central nervous system. The Journal of cell biology, 12(2), 448-453.

Chomiak, T., & Hu, B. (2009). What is the optimal value of the g-ratio for myelinated fibers in the rat CNS? A theoretical approach. PloS one, 4(11), e7754.

Czopka, T., & Lyons, D. A. (2013). Individual oligodendrocytes have only a few hours in which to generate new myelin sheaths in vivo. Developmental cell, 25(6), 599-609.

Harayama, T., & Riezman, H. (2018). Understanding the diversity of membrane lipid composition. Nature reviews Molecular cell biology, 19(5), 281-296.

Kamagata, K., Zalesky, A., Yokoyama, K., Andica, C., Hagiwara, A., Shimoji, K., ... & Aoki, S. (2019). MR g-ratio-weighted connectome analysis in patients with multiple sclerosis. Scientific reports, 9(1), 13522.

Mancini, M., Giulietti, G., Dowell, N., Spanò, B., Harrison, N., Bozzali, M., & Cercignani, M. (2018). Introducing axonal myelination in connectomics: A preliminary analysis of g-ratio distribution in healthy subjects. NeuroImage, 182, 351-359.

Moscarello, M. A. (1997). Cell biology and pathology of myelin: evolving biological concepts and therapeutic approaches.

Simons, M., & Nave, K. A. (2016). Oligodendrocytes: myelination and axonal support. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 8(1), a020479.

Poitelon, Y., Kopec, A. M., & Belin, S. (2020). Myelin fat facts: an overview of lipids and fatty acid metabolism. Cells, 9(4), 812.

Stassart, R. M., Möbius, W., Nave, K. A., & Edgar, J. M. (2018). The axon-myelin unit in development and degenerative disease. Frontiers in neuroscience, 12, 467.