Микро РНК в психоневрологии

Терминология

Что понимается под термином микро РНК? 

"Микро" РНК (miRNA) — это большое семейство консервативных малых не-кодирующих РНК (20–22 нуклеотида), играющие важную роль в пост-транскрипционной регуляции экспрессии генов. Предполагается, что miRNA регулируют более 50% всех генов, кодирующих белки.

Какие основные генетические варианты в генах связаны с микро РНК? 

Были описаны два основных класса генетических вариантов в генах, связанных с микро РНК: однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) и вариации числа копий (CNV). 

Что означает термины "однонуклеотидные полиморфизмы" и "вариации числа копий"?

SNP представляют собой небольшие генетические вариации в последовательностях хромосомной ДНК, в которых один нуклеотид заменяется одним из трех других нуклеотидов. SNP являются наиболее распространенной формой вариаций в геноме человека (~10–30 миллионов SNP с частотой >1% в человеческой популяции, встречающихся в среднем каждые 100–300 оснований).  Большое количество геномных последовательностей, многие из которых охватывают целые гены, различаются по числу копий у разных людей. Эти делеции и дупликации, называемые CNV, встречаются в общей популяции чаще, чем предполагалось ранее. Помимо специфичных для популяции распространенных CNV, существуют редкие, вызывающие заболевания CNV, которые представляют собой важный класс генетической изменчивости при менделевских и многофакторных заболеваниях. Как SNP, так и CNV в генах, связанных с микро РНК, представлены в меньшем количестве по сравнению с референсным геномом человека, что предполагает возможный отрицательный отбор (Marcinkowska, M., et.al., 2011). 

Какое влияние оказывают микро РНК на полиморфные CNV?

Напротив, количество генов-мишеней микро РНК в полиморфных CNV выше, чем в не-CNV регионах, что предполагает, что гены, являющиеся неотъемлемой частью полиморфных CNV, с большей вероятностью регулируются микро РНК, чтобы противодействовать изменениям их экспрессии, вызванным изменчивостью числа копий региона, в котором они находятся. Многочисленные исследования рака показывают, что микро РНК, являющиеся неотъемлемой частью CNV, демонстрируют увеличение или уменьшение на геномном уровне и связаны с изменениями экспрессии примерно 10–20% микро РНК (Shim, S.юфдюб 2012).  

История

Когда было открыто "микро РНК"?

Открытие микро РНК датируется 1993 годом, когда была идентифицирована lin-4, небольшая рибонуклеотидная молекула, участвующая в регуляции «переключения личинки на взрослую особь» у Caenorhabditis elegans (Lee et al.,  1993). Первые данные посмертных исследований мозга показали общее снижение экспрессии микро РНК в префронтальной коре у больных шизофренией (Perkins, D. et.al., 2005). 

Механизмы, регулирующие обработку и высвобождение микро РНК 

Какие ферменты принимают участие в трансформации "микро -РНК"?

Микро РНК транскрибируются в ядре РНК-полимеразой II в первичные транскрипты микро РНК (при-микро РНК), представляющие собой двух-цепочечные шпилечные структуры длиной 100–1000 нуклеотидов, которые затем обрабатываются комплексом, содержащим эндонуклеазу типа РНК-азы III Drosha и ее ко-фактор DGCR8, а также другие кофакторы, до предшественников длиной более 60–70 нуклеотидов (предшественники-микро РНК). Затем последние экспортируются в цитоплазму с помощью экспортина-5 и расщепляются на дуплекс микро РНК/микро РНК * длиной ~20 п.н. ферментом типа РНКазы III Dicer и его ко-фактором TRBP.

Физиологическое значение "микро РНК" в центральной нервной системе

Каким образом микро РНК регулирует синтез белка? 

Микро РНК регулируют синтез белка на посттранскрипционном уровне путем комплементарного связывания с целевыми микро РНК. Как правило, микро РНК ингибируют синтез белка либо путем подавления или активации трансляции, либо путем индукции деаденилирования и деградации целевых микро РНК (Huntzinger, E., & Izaurralde, E., 2011). Отдельные микро РНК потенциально могут воздействовать на сотни различных микро РНК, и одна микро РНК может модулироваться несколькими различными микро РНК, что подразумевает скоординированную и тонко настроенную регуляцию экспрессии белка в клетке и даже в отдельных частях клеточных клетки (O'carroll, D., & Schaefer, A., 2013).  Многие микро РНК экспрессируются специфическим для тканей и стадий образом, внося свой вклад в клеточные-специфические профили экспрессии белков.

Какие процессы в центральной нервной системе регулируют "Микро РНК"

Почти 50% всех идентифицированных микро РНК экспрессируются в головном мозге человека. Микро РНК играют ключевую роль в биологических процессах, регулирующих генез , дифференцировку и выживание нейронов, пластичность синапсов и гомеостаз трансмиттеров в головном мозге человека.

"Микро РНК" в психоневрологии 

При каких психоневрологических заболеваниях фиксировались изменения "Микро РНК"? 

Изменения в экспрессии miRNA наблюдались при шизофрении, биполярном расстройстве, большой депрессии, дегенеративных заболеваниях нервной системы и других психоневрологических расстройствах. Генетические вариации в последовательностях микро РНК и генах, связанных с микро РНК, были описаны при ряде психоневрологических заболеваниях.

Какое семейство микро РНК вовлеченно в патогенез ряда психических расстройств?

Микро РНК семейства let-7 ( let-7b , let-7d-3p , let-7f , let-7g ) имеют нарушенную регуляцию в различных периферических тканях пациентов с шизофренией (Shi et al., 2012), пациентов с болезнью Альцгеймера (Schipper et al.,  2007)  и модулируются антидепрессантами (Bocchio-Chiavetto L.,  et al., 2013), что подтверждает их участие в этиологии и лечении психических расстройств. 

Шизофрения

Какое отношение имеет синдром Ди Джорджа в к экспрессии микро РНК при шизофрении? 

Описано увеличение экспрессии микро РНК в височных областях мозга пациентов с шизофренией, связанное с нарушением регуляции ко-фактора биогенеза DGCR8, в частности, локализованного в критической области синдрома Ди Джорджа 22q11, одном из потенциальных локусов предрасположенности к шизофрении (Beveridge, N.eta.l., 2010). 

В каких регионах мозга наблюдается усиленная экспрессия микро РНК при шизофрении?

Повышенная экспрессия микро РНК и увеличение микро РНК DICER1 наблюдались в дорсальной- латеральной префронтальной коре  посмертных образцов мозга больных шизофренией. 

Можно ли считать miR-181b в крови маркером шизофрении и болезни Альцгеймера? 

Исследователи показали увеличение уровня miR-181b в сыворотке крови пациентов с шизофренией (Shi et al., 2012) и в периферических мононуклеарных клетках крови пациентов с болезнью Альцгеймера (Schipper, H. et.al., 2007).

Биполярное аффективное расстройство

В каком регионе мозга выявлены изменения уровней микро РНК при биполярном расстройстве? 

Изменения уровней микро РНК были выявлены в посмертных образцах префронтальной коры головного мозга пациентов с биполярным расстройством (Moreau, M., et.al., 2011). Большинство дифференциально экспрессируемых микро РНК были снижены как в группе пациентов с шизофренией, так и в группе пациентов с биполярным расстройством (Perkins, D. et.al., 2007).  

Большое депрессивное расстройство 

Какие изменения микро РНК выявлены у больных большим депрессивным расстройством совершивших суицид? 

Общее снижение экспрессии микро РНК наблюдалось в префронтальной коре головного мозга депрессивных лиц, совершивших самоубийство, со значительными изменениями 21 микро РНК (Smalheiser, N. et.al., 2012). 

Влияния терапии психоневрологических расстройств на "микро РНК" 

Может ли терапия психоневрологических расстройств вызвать изменения в Микро РНК?

В литературе отмечены идентификации ассоциированных с заболеваниями сигнатур микро РНК в периферических тканях и изменения в профилях микро РНК, вызванных лекарственной терапией. 

Стабилизаторы настроения 

Какое влияние оказывают стабилизаторы настроения на микро РНК гиппокампа? 

Хроническое лечение стабилизаторами настроения вызывало значительные изменения экспрессии микро РНК в гиппокампе (Zhou, R., et.al., 2009). Влияние лития на экспрессию микро РНК было подтверждено также исследованием лимфобластоидных клеточных линий пациентов с биполярным расстройством (Chen, H., et.al., 2009). 

Антидепрессанты 

Можно ли с помощью антидепрессантов восстановить экспрессию микро РНК в гиппокампе подавленную стрессом в раннем возрасте? 

Первые доклинические исследования эффектов антидепрессантов предполагали роль miR-16 в механизме действия флуоксетина; в частности, miR-16, по-видимому, создавала новые источники серотонина в мозге за счет переключения норадренергических нейронов на серотонинергический фенотип (Baudry, A., et.al., 2010). Лечение флуоксетином и дезипрамином, вызывает раннюю и связанную со временем модуляцию микро РНК в гиппокампе (Pelizzari, M., et.al., 2012). Лечение кетамином (антагонистом рецептора NMDA, вызывающим быстрый и устойчивый антидепрессивный эффект), электросудорожная терапия и хроническое лечение флуоксетином обращают вспять изменения в экспрессии микро РНК в гиппокампе крыс, вызванные стрессом в раннем возрасте (O'Connor et al., 2013). 

Можно ли предсказать эффективность терапии пароксетином по микро РНК в LCL - клетках? 

В ходе полногеномного исследования микро РНК, проведенного на LCL-клетках, исследованных на предмет ингибирования роста пароксетином, K. Oved et al. (2012) наблюдали дифференциальную экспрессию 6 микро РНК в чувствительных к пароксетину клетках, предполагая, что эти микро РНК могут представлять собой потенциальные маркеры ответа на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. 

Антипсихотики

Можно ли отследить побочные эффекты антипсихотиков по измненению активности небольших групп микро РНК?  

После лечения различными антипсихотиками было отмечено изменение активности небольших групп микро РНК, регулирующих метаболические пути, что подтверждает возможную связь с побочными эффектами лекарственных препаратов (Santarelli, D. et.al., 2012). 

База данных "микро - РНК"? 

Какое количество микро - РНК хранится в miRBASE? 

miRBase, основное онлайн-хранилище всех последовательностей микро РНК, постоянно обновляет данные о вновь идентифицированных микро РНК, и на 2013 год, оно аннотирует 2578 зрелых микро РНК человека и 1872 предшественника (Kozomara and Griffiths-Jones,  2014, http://www.mirbase.org). 

Литература

Baudry, A., Mouillet-Richard, S., Schneider, B., Launay, J. M., & Kellermann, O. (2010). miR-16 targets the serotonin transporter: a new facet for adaptive responses to antidepressants. Science, 329(5998), 1537-1541.

Beveridge, N. J., Gardiner, E., Carroll, A. P., Tooney, P. A., & Cairns, M. J. (2010). Schizophrenia is associated with an increase in cortical microRNA biogenesis. Molecular psychiatry, 15(12), 1176-1189.

Bocchio-Chiavetto, L., Maffioletti, E., Bettinsoli, P., Giovannini, C., Bignotti, S., Tardito, D., ... & Gennarelli, M. (2013). Blood microRNA changes in depressed patients during antidepressant treatment. European Neuropsychopharmacology, 23(7), 602-611.

Chen, H., Wang, N., Burmeister, M., & McInnis, M. G. (2009). MicroRNA expression changes in lymphoblastoid cell lines in response to lithium treatment. International Journal of Neuropsychopharmacology, 12(7), 975-981.

Huntzinger, E., & Izaurralde, E. (2011). Gene silencing by microRNAs: contributions of translational repression and mRNA decay. Nature reviews genetics, 12(2), 99-110.

Kozomara, A., & Griffiths-Jones, S. (2014). miRBase: annotating high confidence microRNAs using deep sequencing data. Nucleic acids research, 42(D1), D68-D73.

Lee, R. C., Feinbaum, R. L., & Ambros, V. (1993). The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. cell, 75(5), 843-854.

Marcinkowska, M., Szymanski, M., Krzyzosiak, W. J., & Kozlowski, P. (2011). Copy number variation of microRNA genes in the human genome. BMC genomics, 12(1), 183.

Moreau, M. P., Bruse, S. E., David-Rus, R., Buyske, S., & Brzustowicz, L. M. (2011). Altered microRNA expression profiles in postmortem brain samples from individuals with schizophrenia and bipolar disorder. Biological psychiatry, 69(2), 188-193.

O'carroll, D., & Schaefer, A. (2013). General principals of miRNA biogenesis and regulation in the brain. Neuropsychopharmacology, 38(1), 39-54.

O'Connor, R. M., Grenham, S., Dinan, T. G., & Cryan, J. F. (2013). microRNAs as novel antidepressant targets: converging effects of ketamine and electroconvulsive shock therapy in the rat hippocampus. International Journal of Neuropsychopharmacology, 16(8), 1885-1892.

Oved, K., Morag, A., Pasmanik-Chor, M., Oron-Karni, V., Shomron, N., Rehavi, M., ... & Gurwitz, D. (2012). Genome-wide miRNA expression profiling of human lymphoblastoid cell lines identifies tentative SSRI antidepressant response biomarkers. Pharmacogenomics, 13(10), 1129-1139.

Pelizzari, M., Tardito, D., Mallei, A., Corna, S., Treccani, G., Bocchio Chiavetto, L., ... & Popoli, M. (2012).  Analysis of miRNome expression profiles in hippocampus of rats treated with antidepressants. European Neuropsychopharmacology, 22(Suppl. 1), S101-S102.

Perkins, D. O., Jeffries, C., & Sullivan, P. (2005). Expanding the ‘central dogma’: the regulatory role of nonprotein coding genes and implications for the genetic liability to schizophrenia. Molecular psychiatry, 10(1), 69-78.

Perkins, D. O., Jeffries, C. D., Jarskog, L. F., Thomson, J. M., Woods, K., Newman, M. A., ... & Hammond, S. M. (2007). microRNA expression in the prefrontal cortex of individuals with schizophrenia and schizoaffective disorder. Genome biology, 8(2), R27.

Santarelli, D. M., Liu, B., Duncan, C. E., Beveridge, N. J., Tooney, P. A., Schofield, P. R., & Cairns, M. J. (2013). Gene-microRNA interactions associated with antipsychotic mechanisms and the metabolic side effects of olanzapine. Psychopharmacology, 227(1), 67-78.

Shim, S. M., Nam, H. Y., Lee, J. E., Kim, J. W., Han, B. G., & Jeon, J. P. (2012). MicroRNAs in human lymphoblastoid cell lines. Critical Reviews™ in Eukaryotic Gene Expression, 22(3).

Schipper, H. M., Maes, O. C., Chertkow, H. M., & Wang, E. (2007). MicroRNA Expression in Alzheimer Blood Mononuclear Cells. Gene Regul Syst Bio 1: GRSB. S361.

Smalheiser, N. R., Lugli, G., Rizavi, H. S., Torvik, V. I., Turecki, G., & Dwivedi, Y. (2012). MicroRNA expression is down-regulated and reorganized in prefrontal cortex of depressed suicide subjects. PloS one, 7(3), e33201.

Zhou, R., Yuan, P., Wang, Y., Hunsberger, J. G., Elkahloun, A., Wei, Y., ... & Manji, H. K. (2009). Evidence for selective microRNAs and their effectors as common long-term targets for the actions of mood stabilizers. Neuropsychopharmacology, 34(6), 1395-1405.