Микробиота и нейропептиды кишечника - блог доктора Минутко

          Микробиота кишечника состоит из сложного сообщества метаболически активных микроорганизмов, которые оказывают сильное влияние на широкий спектр физиологических процессов, таких как развитие иммунной и нервной системы, метаболизм пищи, рост и дифференцировка клеток или настроение и поведение.  Состав кишечной микробиоты уникален для каждого человека и, следовательно, невозможно определить, что определяет «здоровую микробиоту», но , очевидно, что изменения в составе кишечной микробиоты, известные как дисбиоз, связаны с разными заболеваниями , включая психоневрологические расстройства и воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта. Таким образом, очень важно исследовать механизмы, вовлеченные во взаимодействие между микробиотой и хозяином.

     Одним из способов, которыми кишечные бактерии устанавливают свои тесные отношения с хозяином, является производство биологически активных молекул.  Бактерии производят эти молекулы, разрушая пищевые соединения, которые попадают в кишечник, и / или произведенные в организме соединения, которые выводятся из кишечника. Продукты расщепления бактерий варьируют от иммуномодулирующих до антимикробных и нейроактивных соединений, которые не только оказывают локальное действие на хозяина, но также могут достигать кровотока и оказывать воздействие на отдаленные части тела, например, мозг.

       Нейропептиды сейчас находятся в центре внимания и считаются одним из потенциальных медиаторов обмена информацией между кишечными бактериями и другими тканями и органами. Их роль в качестве модуляторов нейрональных и иммунных функций хорошо известна и обнаруживает поразительно сложную сеть, через которую нейропептиды выполняют множество функций.

        Несмотря на то, что термин «нейропептид» обычно используется в контексте центральной нервной системы (ЦНС), кишечная нервная система ( ENS) является еще одним важным источником продукции этих пептидов. Стоит использовать термин «нейропептиды кишечника», чтобы конкретно иметь ввиду те нейропептиды, которые продуцируются в ENS, в отличие от других пептидов кишечника, которые также продуцируются в кишечном эпителии.  Этот термин также подтверждает идею о том, что кишечные нейропептиды способны оказывать внелесточечное действие, передавая сигналы отдаленным органам, таким как мозг.

          Интересно, что некоторые нейропептиды кишечника также обладают антимикробной активностью; например, нейропептид Y (NPY) и субстанция  P (SP) ингибируют рост Escherichia coli. Однако антимикробная активность нейропептидов кишечника еще не была детально изучена.  Учитывая, что кишечные антимикробные нейропептиды вырабатываются не только в ЦНС, но и в ENS, и их соответствующие рецепторы широко экспрессируются вдоль желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), важно раскрыть функцию этих пептидов в контексте гомеостаза микробиоты кишечника, что является ключом к здоровому состоянию хозяина. Наконец, кишечные нейропептиды также могут быть ключевыми регуляторами так называемой микробиоты - кишки - оси мозга; например, через их рецепторы, экспрессируемые на блуждающем нерве, основной путь коммуникации между кишечником и ЦНС. 

           Желудочно - кишечный тракт является основной точкой входа микробов, поэтому эта система органов разработала сложный защитный механизм для защиты хозяина от болезней, функционирующий, как часть врожденной иммунной системы. Одним из компонентов этого защитного барьера являются антимикробные пептиды (AMP) . В ЖКТ AMP продуцируются не только кишечным эпителием, но и кишечной микробиотой в просвете кишечника. Защитные пептиды человека обладают довольно широким спектром действия, тогда как их бактериальные аналоги демонстрируют гораздо более узкий спектр. Это связано с очень специфическим механизмом действия бактериальных AMP, когда антимикробное действие имеет место при высокоаффинном связывании с рецепторами в клеточной оболочке. 

          Кишечные бактерии представляют собой основной источник производства AMP в ЖКТ. Эти бактерии синтезируют так называемые бактериоцины. Подобно AMP, продуцируемым клетками человека, бактериоцины представляют собой небольшие катионные пептиды, которые могут легко взаимодействовать с бактериальными мембранами. До настоящего времени 177 бактериоцинов были идентифицированы и секвенированы; 88% из них вырабатываются грамположительными бактериями, а остальные 12% вырабатываются грамотрицательными бактериями и археями. Также примечательно, что большинство известных производителей грамположительных бактериоцинов относятся к группе молочнокислых бактерий, которые осуществляют ферментацию сахара в молочную кислоту. Однако нельзя сделать вывод, что молочнокислые бактерии являются единственными продуцентами бактериоцина; вместо этого, учитывая интерес, который они представляют для пищевой промышленности, вероятно, что большая часть исследований была сосредоточена на этой группе бактерий, и, соответственно, сообщалось, что молочнокислые бактерии производят больше бактериоцинов.

          Основными компонентами AMP в слизистой оболочке кишечника являются дефенсины. До настоящего времени десять дефензинов были идентифицированы и разделены на две группы в соответствии со структурными особенностями:  α-дефенсины (HD) и β-дефенсины (HBD). Дефенсины представляют собой небольшие катионные пептиды с довольно широким спектром антимикробной активности in vitro, которые реализуют свою функцию, создавая микропоры в бактериальных мембранах, которые вызывают утечку содержимого клетки, потерю структуры и возможную гибель клеток. Они синтезируются в виде пропептидов и впоследствии расщепляются протеазами с образованием зрелых активных форм пептидов. HD продуцируются клетками Панета и поэтому отвечают за защиту в тонкой кишке, тогда как HBD играют ту же роль в толстой кишке, где они секретируются эпителиальными клетками. Кроме того, HD вырабатываются иммунными клетками, включая моноциты, макрофаги, клетки T и B, которые также продуцируют HBD вместе с дендритными клетками. 

         Другое семейство антитмикробных пептидов (AMP), продуцируемое хозяином в желудочно - кишечном тракте (GIT) , представляет собой кателицидины. Среди кателицидинов только LL-37 экспрессируется у людей. Кателицидины и дефенсины имеют некоторые общие черты; LL-37 также синтезируется в виде пропептида, который позже расщепляется протеазой для высвобождения зрелого пептида с антимикробной активностью.  Кроме того, способ действия LL-37 также основан на разрушении бактериальной мембраны при образовании пор.  Однако, в отличие от дефензинов, которые экспрессируются только в тонкой кишке, экспрессия LL-37 в этой области кишечного тракта довольно низкая, в то время как в ободочной кишке она очень высока , где она секретируется колоноцитами.

Противомикробные кишечные нейропептиды

      Появляется все больше доказательств того, что кишечные нейропептиды являются одной из осей коммуникации между кишечной микробиотой и хозяином и они также могут играть роль антимикробных агентовКишечные нейропептиды структурно сходны с обычными антимикробными пептидами; они являются маленькими (<10 кДа), катионными и амфипатическими молекулами, а также имеют сходство с другими AMP по способу действия. Несмотря на то, что их антимикробные свойства еще не были детально изучены, существует множество признаков того, что кишечные нейропептиды, такие как NPY, SP, α-меланоцитстимулирующий гормон (α-MSH), вазоактивный кишечный пептид (VIP), связанный с геном кальцитонина пептид (CGRP) ), и адреномедуллин (AM) может играть важную роль в регуляции состава микробиоты кишечника.

        Кишечные нейропептиды возникают не только из кишечных нейронов в ответ на различные раздражители , но также из иммунных клеток и энтероэндокринных клеток.  Нервная система кишечника  простирается от мицеллярного сплетения кишечника и достигает кишечного эпителия, способного ощущать различные раздражители в нескольких слоях кишечника и регулировать различные функции кишечника. Например, сенсорные нейроны, достигающие эпителия, могут обнаруживать стрессовые стимулы, такие как патогенные бактерии, и секретировать SP, который впоследствии индуцирует секрецию цитокинов иммунными клетками. Таким образом, нейропептиды кишечника, включая кишечные антимикробные нейропептиды, являются частью чрезвычайно сложной сети между нервной и иммунной системами, где они играют ключевую модулирующую роль.

Нейропетид Y

           NPY представляет собой пептид из 36 аминокислот, продуцируемый кишечными нейронами, и он регулирует широкий спектр физиологических процессов в кишечнике, таких как подвижность кишечника, воспаление, секреция цитокинов и проницаемость эпителия. В кишечнике Y1, Y2, Y4 и Y5 рецепторы (которые принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком, GPCR), присутствующие в кишечных нейронах и энтероцитах, опосредуют контроль моторики желудочно-кишечного тракта NPY.  Более того, достаточное количество доказательств подтверждает роль NPY как ключевого модулятора нейроиммунных перекрестных реакций.

          Интересно, что NPY был объявлен в качестве противомикробного агента in vitro против Cryptococcus neoformans , Candida albicansи Arthroderma simii с минимальной ингибирующей концентрацией 7 мкМ (Vouldoukis et al. 

Субстанция Р

         SP является гораздо меньшим пептидом, состоящим только из 11 аминокислот, высоко консервативным и экспрессируемым в кишечных нервах, кишечных сенсорных нейронах и кишечных иммунных клетках.  Как NPY, он выполняет несколько функций в физиологии кишечника, таких как опосредование воспаления, ноцицепции, сокращения мышц и моторики кишечника, а также является другим модулятором нейроиммунной коммуникации через рецепторы нейрокинина NK1R и NK2R, которые также являются GPCR.  Также было показано, что SP проявляет антимикробную активность in vitro против золотистого стафилококка , кишечной палочки ,  Proteus vulgaris., Pseudomonas aeruginosa и C. albicans Антимикробная активность SP и NPY против E. coli , E. faecalis , P. aeruginosa и C. albicans была подтверждена в другом исследовании, которое также показало активность обоих нейропептидов кишечника против Streptococcus mutans и Lactobacillus acidophilus.  Однако в двух более поздних исследованиях не было показано ингибирования роста S. aureus и другого штамма Pseudomonas ( P. fluorescens ) при воздействии SP.  Кроме того, в другом исследовании SP и NPY показали только противомикробную активность против E. coli , не оказывая влияния на S. aureus и C. albicans.

 

Нейропептид α-MSH

            Другим важным нейропептидом кишечника является α-MSH, пептид из 13 аминокислот, который появляется в результате посттрансляционного процессинга POMC (проопиомеланокортина). Как и другие нейропептиды кишечника, он считается  важным нейроиммунным модулятором, являющимся мощной противовоспалительной молекулой, которая позволяет ему регулировать проницаемость кишечника. α-MSH также выполняет свою функцию через другого члена семейства рецепторов GPCR; рецепторы меланокортина (MCR) связывают α-MSH, запуская различные сигнальные пути, которые регулируют множество функций.  В кишечнике индукция MC1R и MC3R с помощью α-MSH модулирует его противовоспалительный ответ посредством передачи сигналов циклического аденозин-3 ', 5'-монофосфата (цАМФ).  Противомикробная активность α-MSH была впервые продемонстрирована в отношении кишечной палочки, C. Albicans изолотистый стафилококк , которая впоследствии был продлена и  до Cryptococcus neoformans. 

Нейроптид VIP

                VIP является еще одним кишечным нейропептидом , который имеет было показано, что он проявляет многообещающую антимикробную активность, по крайней мере, в отношении некоторых патогенов.  VIP представляет собой пептид из 28 аминокислот, который также присутствует в GIT, где он регулирует различные функции через рецепторы VPAC2, которые также принадлежат к семейству GPCR.  Помимо важного иммунного регулятора, VIP регулирует вазодилатацию в кишечнике, а также моторику. Что касается его антимикробной активности, было показано, что VIP эффективен в уничтожении S. mutans , E.coli , P. aeruginosa и C. albicans in vitro. Кроме того, VIP также смог нейтрализовать  возбудителя Trypanosoma brucei  ( показано в исследовании in vitro).   Несколько исследований с синтетическими аналогами этого пептида с улучшенной стабильностью показали усиленную антимикробную активность VIP. 

             Действительно, модифицированные VIP-пептиды способны убивать S. mutans , Micrococcus luteus и патогенный E. faecalis.в то время как нативный пептид был неэффективен против этих бактерий и против S. aureus и E. coli по сравнению с нативной формой пептида. 

Нейропептид CGRP

            CGRP является другим нейропептидом кишечника, который был исследован как антимикробный пептид.  В своей зрелой форме он состоит из 37 аминокислот и имеет два варианта сплайсинга; α-CGRP и β-CGRP. α-CGRP преимущественно экспрессируется не только в ЦНС, но и в периферической нервной системе, тогда как β-CGRP чаще всего обнаруживается в ENS. Этот пептид вызывает расширение сосудов в ЖКТ и играет защитную роль против ишемии.  Что касается его антимикробной активности, то CGRP способен влиять на рост E.coli , C. albicansи P. aeruginosa, поэтому имеет довольно ограниченный спектр действия по сравнению с другими кишечными нейропептидами, обсуждавшимися ранее.

            В семействе пептидов CGRP также важно упомянуть AM. Этот пептид из 52 аминокислот получают посттрансляционным ферментативным процессингом препроадреномедуллина, который также приводит к образованию его генного родственного пептида проадреномедуллина N-концевого пептида (PAMP). AM имеет структурные и функциональные сходства с CGRP, такие как наличие внутреннего молекулярного кольца и центральной спиральной области для связывания рецептора, и оба пептида выполняют свои функции через рецептор, подобный рецептору кальцитонина (CRLR). AM и PAMP обнаруживаются во всем ЖКТ, особенно они присутствуют в нейроэндокринных клетках и регулируют рост кишечного эпителия, водный и ионный транспорт в толстой кишке, кишечную моторику и вазодилатацию.

          Антимикробные свойства также были описаны для обоих пептидов;антимикробная активность AM была первоначально показана против ряда бактерий, о которых известно, что они являются членами микробиоты различных поверхностей слизистой оболочки, включая слизистую оболочку кишечника. AM был способен ингибировать рост Bacteroides fragilis и E.coli. 

          Несмотря на высокую актуальность, все же необходимо изучить антимикробную активность кишечных нейропептидов на комменсальных бактериях. Колонизация патогенных микроорганизмов может вызывать не только воспаление, но также определенные штаммы комменсальных бактерий, таких как кишечная палочка , могут запускать выработку цитокинов и вызывать воспалительное состояние в кишечнике, которое может перейти в мозг.

Психические расстройства и кишечные нейропептиды

         Расстройство аутистического спектра (ASD), которое характеризуется широким спектром симптомов, включая иммунную дисрегуляцию, дисбактериоз кишечной микробиоты и желудочно-кишечную дисфункцию  связано с повышенным уровнем циркулирующего CGRP.

          Большое депрессивное расстройство (MDD), по-видимому, также связано с повышенным уровнем SP, который восстанавливается после лечения антидепрессантами вместе с измененными уровнями NPYДругим примером является болезнь Паркинсона (PD), нейродегенеративное расстройство, которое представляет желудочно-кишечную дисфункцию и дисбиоз как сопутствующие заболевания.

          Наконец, стоит отметить, что прямое влияние кишечной микробиоты на расстройства пищевого поведения также было показано в последние годы. У пациентов с нервной анорексией, булимией и расстройством пищевого поведения при переедании сообщалось о повышенных уровнях индуцированных бактериями аутоантител к α-MSH. В том же исследовании было обнаружено, что индукция аутоантител к α-MSH у мышей способна влиять на прием пищи, тревогу и передачу сигналов меланокортином. 

.

.

 

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв