В патологических условиях микроглия (резидентные иммунные клетки ЦНС) активируются и вырабатывают активные формы кислорода и азота, а также провоспалительные цитокины: молекулы, которые могут способствовать демиелинизации аксонов и гибели нейронов. В настоящее время появляется все больше доказательств того, что ионные каналы в микроглии способствуют развитию многих нейропсихиатрических расстройств. Например, управляемый АТФ канал катионного пуринергического рецептора P2X7 активируется вокруг амилоидных β-пептидных бляшек на моделях болезни Альцгеймера у трансгенных мышей и локализуется в микроглии и астроцитах. Повышенная регуляция подтипа рецептора P2X7 на микроглии происходит также после повреждения спинного мозга и после ишемии в коре головного мозга крыс, в то время как иммунореактивность, подобная рецептору P2X7, увеличивается в активированных клетках микроглии при рассеянном склерозе и боковом амиотрофическом склерозе спинного мозга. Используя совместные культуры нейронов и микроглии в качестве модели нейровоспаления in vitro, было замечено , что активация рецептора P2X7 на микроглии представляется необходимой для опосредованного микроглиальными клетками повреждения нейронов.
Второй пример можно найти в хлоридном внутриклеточном канале 1 (CLIC1), экспрессия которого связана с активацией макрофагов, данный канал подвергается транслокации из цитозоля в плазматическую мембрану (активация) микроглии, в свою очередь , подвергающейся воздействию амилоидного β-пептида, и участвует в индуцированной амилоидом β-пептидом нейротоксичности посредством генерации активных форм кислорода. Последний пример - K2-канал KCNN4 / KCa3.1 / SK4 / IK1 с активированной кальмодулином активированной малой проводимостью, который высоко экспрессируется в микроглии крысы. Микроглия, активированная липополисахаридами, способна убивать соседние нейроны в совместной культуре и демонстрирует заметно сниженную токсичность при обработке ингибитором каналов KCa3.1. Более того, блокирование каналов KCa3.1 уменьшало нейротоксичность микроглии, стимулированной амилоидным β-пептидом. Таким образом, чрезмерная активация клеток микроглии и производство потенциально нейротоксичных молекул, опосредованных ионными каналами, таким образом, может стать мишенью для терапии нейродегенеративного заболеваний.
Микроглиальная миграция необходима для многих физиологических и патофизиологических процессов. Хотя микроглия экспрессирует некоторых членов семейства каналов с транзиентным рецепторным потенциалом (TRP), мало известно о физиологической роли каналов TRP в микроглии. Применение капсаицина индуцирует зависимую от концентрации миграцию в микроглии, полученной от мышей дикого типа, но не у мышей, выведенных из нокаута TRPV1 (TRPV1-KO). Индуцированная капсаицином миграция микроглии ингибировалась совместным применением блокатора TRPV1 SB366791 и хелатора Ca (2+) BAPTA-AM. Электрофизиологическая регистрация, внутриклеточная визуализация Ca (2+) и иммуноцитохимия показали, что TRPV1 локализован преимущественно во внутриклеточных органеллах. Лечение капсаицином вызывало повышение концентрации Ca (2+) внутри митохондрий и деполяризацию митохондрий. Кроме того, микроглия, полученная от мышей TRPV1-KO, показала замедленный отток Ca (2+) по сравнению с микроглией, полученной от мышей дикого типа. Индуцированная капсаицином миграция микроглии ингибируется мембранопроницаемыми антиоксидантами и ингибиторами MAPK, что позволяет предположить, что активация митохондриальной TRPV1 индуцирует Ca (2+) -зависимую продукцию ROS с последующей активацией MAPK, что коррелирует с усилением миграции микроглии. Смесь трех эндованиллоидов усиливает миграцию микроглии посредством активации TRPV1. Эти результаты исследований показывают, что митохондриальный TRPV1 играет важную роль в индукции микроглиальной миграции. Активация TRPV1 вызывает повышение концентрации Ca (2+) внутри митохондрий и последующую деполяризацию митохондрий, что приводит к продукции mtROS, активации MAPK и усилению хемотаксической активности в микроглии.
Хроническая активация микроглии является отличительной чертой многих заболеваний нервной системы , например, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз. Активированная микроглия способствует воспалению, высвобождая целый ряд провоспалительных и нейротоксических факторов, которые в конечном итоге усиливают нейротоксичность и нейродегенерацию при хронической активации этих клеток. Однако. при резких изменениях активированная микроглия вызывает провоспалительные и противовоспалительные реакции, связанные с нейропротекцией.
Возможно, полное подавление активации микроглии может поставить под угрозу ее полезную роль в восстановлении тканей после инсульта, преимущества модуляции активации микроглии и стимуляции поляризации микроглии с нейропротективным фенотипом были недавно отмечены некоторыми исследователями. До настоящего времени терапевтическая стратегия, направленная на нейтрализацию микроглиа-опосредованного нейровоспаления с использованием лекарств, которые блокируют высвобождение провоспалительных медиаторов, имеет ограничения, такие , в частности, как нежелательные побочные эффекты. Исследователи выявили несколько альтернативных молекулярных мишеней и потенциальных эпи-лекарств, которые способны модулировать функцию микроглии и способствовать нейропротекции.
Добавить комментарий