Митохондриальные расстройства

Актуальность

Какие селективные нарушения метаболизма приводят к психическим расстройствам? 

 К селективным нарушениям метаболизма, приводящих к психическим расстройствам , проявляющими себя в первую очередь изменениям психической сферы относятся :

• аутосомально доминантные расстройства ( острая перемежающаяся порфирия)
• аутосомально рецессивные расстройства ( гомоцистинурия, метахроматическая лейкодистрофия ( ювенильная или взрослая формы) ,
• синдром Неймана - Пика ( Niemann - Pick . тип С),
• болезнь Вильсона ( Wilson)
• болезнь Tay - Sach ( поздняя форма);
• связанные с Х - хромосомой расстройства ( адренолейкодистрофия );
• митохондриальные расстройства. 

Терминология

Какие живые организмы относят к эукариотам?

"Эукариоты" - живые организмы, чьи клетки содержат оформленное ядро, отделенное от цитоплазмы мембраной;  к ним относятся животные, растения, грибы и простейшие.

Что такое "митохондрии"?

"Митохондрии" - органеллы почти всех клеток эукариот, которые часто называют энергетическими станциями клетки, в первую очередь, отвечающими за выработку энергии посредством аэробного окислительного фосфорилирования. Главная функция митохондрий - преобразование питательных веществ в аденозинтрифосфат (АТФ), энергию, необходимую клетке. Митохондрии генерируют как энергию, так и активные формы кислорода даже в нормальных условиях. Митохондрии обладают фенотипами, специфичными для каждого типа клеток, выполняют десятки взаимосвязанных функций и подвергаются динамическим и часто обратимым физиологическим изменениям настроек. Митохондрии могут динамически изменять свою форму посредством контролируемых процессов слияния и деления. Они могут активно перемещаться между различными частями клетки, такими как клеточное тело, аксон и пресинаптические терминали 

В каких микроструктурах мозга митохондрий особенно много? 

В головном мозге митохондрии в большом количестве присутствуют в дендритах нейронов и ​​терминалах синапсов из-за высоких энергетических потребностей нейронов, которые не могут запасать АТФ.

К чему приводит повреждение митохондрий? 

Поврежденные митохондрии продуцируют больше активных форм кислорода, способствуя клеточной токсичности и потенциально приводя к повреждению органов. Удаление поврежденных митохондрий и поддержание их качества имеют важное значение для обеспечения клеточного и органного гомеостаза, а также для защиты их структуры и функции.

Как синтезируется АТФ?

Система синтеза АТФ во внутренней мембране митохондрий включает пять ферментных комплексов (комплексы дыхательной цепи I–V). 

Как происходит процесс "окислительного фосфорилирования"?

NADH и  FADH2, образующиеся в результате гликолиза и цикла лимонной кислоты, окисляются комплексами дыхательной цепи I–IV во внутренней мембране митохондрий.  Это окисление включает перенос электронов и активный транспорт протонов, в конечном итоге восстанавливая кислород до воды. Комплекс V синтезирует АТФ, используя эту протоную-движущую силу, — процесс, известный как окислительное фосфорилирование.

Какие функции митохондрий?

Функции митохондрий выходят далеко за рамки простого производства энергии. Митохондрии играют решающую роль в:

• преобразовании питательных веществ в АТФ посредством аэробного окислениянеобходимую клетке продукции энергии, 
• поддержании баланса - гомеостаза кальция (аномалии в кальциевой сигнализации влияют на пластичность синапсов и приводят к дисфункции митохондрий)
• регулировании апоптоза (запрограммированной клеточной смерти) и выживания клеток
• поддержке клеточной сигнализации
• влиянии на клеточный метаболизм
• метаболизм, в частности, синтез активных форм кислорода (АФК).

Как регулируются функции митохондрий? 

Функция митохондрий регулируется такими динамическими процессами, как (McBride, H. M.,et.al., 2006): 

•  слияние,
• деление,
• движение вдоль микротрубочек
• взаимодействие с органеллами, такими как эндоплазматический ретикулум, лизосомы, липидные капли и меланосомы 

Как регулируется фактор деления митохондрий Drp1?

Белки, регулирующие динамику митохондрий, интегрированы в клеточные сигнальные пути. Например, фактор деления митохондрий Drp1 регулируется различными посттрансляционными модификациями, которые взаимодействуют с клеточными процессами, такими как (Strack, S., & Cribbs, J. T., 2012):

•  апоптоз,
• передача сигналов Ca2 + ,
• реакция на гипоксию
• клеточный цикл

Какое влияние оказывают митохондрии на синтез гормонов и трансмиттеров нервной системы? 

Адаптация энергоснабжения к потребностям и поддержание здоровья митохондрий имеет важное значение для клеточного гомеостаза и правильной работы нейронов, таких как пластичность синапсов и генез нейронов. Митохондрии также играют центральную роль в синтезе биомолекул, включая трансмиттеры нервной системы и гормоны. Исходя из этих соображений,  активность митохондрий  имеет решающее значение для модуляции нейронной активности, краткосрочной и долгосрочной пластичности, клеточной устойчивости и адаптаций поведения.

Как осуществляется процесс взаимодействия между митохондриями и эндоплазматическим ретикулумом?

Митохондрии также взаимодействуют с эндоплазматическим ретикулумом (ЭР) в определенных местах, известных как митохондриально-ассоциированные мембраны ЭР, которые покрывают 5–20% поверхности митохондрий. Подобно тому, как митохондрии создают сеть внутри нейронов, ЭР также образует распределенную сеть. Взаимодействия в этих местах контакта жизненно важны для регулирования различных физиологических процессов, включая производство АТФ, аутофагию, движение митохондрий и апоптоз

Что означает термин "митофагия"?

"Митофагия" - процесс, при котором поврежденные митохондрии избирательно деградируют.

К каким последствиям приводит окислительный стресс?

"Окислительный" стресс возникает, когда нарушается баланс между образованием активных форм кислорода и способностью клетки нейтрализовать их. В нейронах избыток этих форм повреждает различные клеточные компоненты, включая белки в мембранах нейронов и внутриклеточные ферменты. Подобные повреждения могут нарушать обратный захват трансмиттеров нервной системы и функцию критически важных ферментов, потенциально влияя на области мозга, участвующие в регуляции настроения и эмоциональном контроле. 

Типы дисфункций митохондрий характеризуются:

•  нарушениями энергетического метаболизма,
• нарушениями управления активных форм кислорода
• дефектами в механизмах контроля качества митохондрий, таких как митофагия 

Что понимается под термином "митохондриальные расстройства"?

"Митохондриальные расстройства" - это болезни, которые развиваются вследствие слабой активности митохондрий - специализированных структур каждой клетки ( исключая эритроциты). 

Митохондрии ответственны за выработку более чем 90% энергии, необходимой телу человека для того, чтобы поддерживать жизнь и функциональную активность его органов. 

К каким нарушениям приводит снижение функций митохондрий? 

Когда функциональная активность митохондрий ослаблена они выделяют мало энергии , генерируемой внутри клетки. В этом случае возможны не только "травмирование" клетки , но даже ее некроз. Если данный процесс повторяется в разных системах организма, то отмечаются нарушения функциональной активности разных органов. При нарушении сложного взаимодействия между сотнями генов и клеток, которые в идеале должны кооперировать свою активность и развиваются  митохондриальные расстройства, при которых идентичные митохондриальные ДНК ( mtDNA) мутации могут не проявляться одинаковыми болезнями. Последние данные свидетельствуют о том, что взаимодействие между митохондриями и другими органеллами вносит значительный вклад в контроль качества митохондрий и функциональную регуляцию. Таким образом, нарушение функции митохондрий может привести к различным заболеваниям

Чем "генокопии" отличаются от "фенокопий"?

Отметим, что "генокопии" представляют собой болезни, вызванные одной и той же мутацией, но клинически проявляющие себя разной симптоматикой ("фенокопии"  -  митохондриальной болезни). Обратное также верно: различные мутации в митохондриальной  и ядерной ДНК могут привести к одним и тем же болезням. В генетике они известны как "фенокопии". Хороший примером является синдром Ли (Leigh syndrome), который вызван приблизительно десятком дефектов различных генов. 

Эпидемиология

Как часто встречаются митохондриальные расстройства?

Исходя из имеющихся данных, общая распространенность митохондриальных дисфункций оценивается в 13,1 на 100 000 , что делает первичные нарушения митохондрий наиболее распространенными нарушениями обмена веществ

Клиника 

Чем обусловлена фенотипическая изменчивость митохондриальных расстройств? 

 Существует значительная фенотипическая изменчивость, даже среди  родственников, из-за:

•  изменяющегося генотипа,
• скорости гетероплазмии (отношение митохондрий к мутанту в норме в клетках)
• "порогового эффекта" (доля пораженного митохондриала, необходимая для проявления симптомов) в различных тканях. 

В каких случаях митохондриальные расстройства сопровождаются повышением лактата?

 У большинства пациентов на начальном этапе заболевания наблюдаются симптомы с хронически повышенным уровнем лактата. Однако во время повышенного потребления энергии, такого как инфекция, лихорадка, тяжелые физические нагрузки, голодание и перепады температуры, у пациентов повышается уровень лактата и возникает метаболический ацидоз, что приводит к усилению выраженности  (или появлению) симптомов, часто в сочетании с изменением психического статуса.  По мере течения  болезни наблюдается ремиттирующий паттерн с постепенным ухудшением и частичными ремиссиями.  Клинический опыт показывает, что семейный анамнез в этих случаях положителен для нескольких соматических, неврологических  и психических расстройств и, часто, расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, создавая у врача впечатление «проклятой» семьи.

Почему нередко врачи пропускают митохондриальные расстройства? 

Расстройства митохондрий характеризуются широким спектром симптомов. Первичные нарушения в митохондриях сильно варьируют по клинической картине, биохимии и молекулярной этиологии.  Сегодня нам известно, что митохондриальные расстройства являются гетерогенными и могут проявляться в любом возрасте, с любыми симптомами и любым типом наследования. Некоторые органы, такие как сердце, мозг, мышцы и легкие, требующие наибольшее количество энергии страдают здесь в первую очередь. Поскольку митохондрии реализуют свою активность в различных тканях , то существуют и сотни  "митохондриальных расстройств". Каждое такое расстройство характеризуется своим спектром патологических нарушений, которые могут затруднять диагностику на ранних стадиях болезни.  Таким образом, митохондриальные болезни сложно выявить , поскольку их клиническая симптоматика разнообразна и зависит от индивидуальных особенностей каждого человека. Несмотря на то, что митохондриальные расстройства в первую очередь поражают детей , среди взрослых они встречаются чаще , но распознаются при этом сравнительно редко. Симптоматика митохондриальных расстройств может включать в себя много патологических состояний, например, таких, как: 

• судорожные приступы,
• инсульты,
• выраженную задержку развития,
• неспособность к ходьбе, речи;
• нарушения  зрения,
• расстройства питания 

Диагностика

В каких случаях у пациента следует исключать митохондриальные расстройства? 

Как правило, участие трех или более систем органов без  диагноза должно вызывать подозрения на митохондриальное заболевание.  Позитивный семейный анамнез (особенно если он указывает на характер  наследования), наличие лактоацидоза и изменения белого вещества на магнитно-резонансной томографии - еще один красный флаг для врача.

 Диагностику лучше всего проводить в специализированных центрах и обычно она включает в себя выявление повышенного уровня:

• соотношения лактата/ пирувата,
• аланина
• соотношения ацил / свободного карнитина
• повышенных концентраций в сыворотки и мочи органических кислот. 

Какие исследования относятся к "золотому стандарту" диагностики митохондриальных расстройств? 

 В зависимости от фенотипа может быть указано множество дополнительных тестов (ЭМГ, ЭКГ, ЭЭГ пр.).  Золотым стандартом диагностики в большинстве случаев является генетическое исследование кожи или мышечная биопсия (постмитотическая ткань), которая обычно проводится в специализированных лабораториях. 

Исследования 

Генетические исследования 

Какие генетические исследования позволяют обнаружить митохондриальные расстройства? 

Генетические (наследственные) синдромы и нервно-мышечные расстройства, имитирующие расстройства митохондрий, усложняют диагностический процесс. Секвенирование всего экзома (WES) или полного генома (GWAS) - позволяет выявить генетические дефекты при нарушениях митохондрий.  Известно, что мутации в ряде генов  связаны с нарушениями  в митохондриях: 

• TUFM,
• MTFMT,
• FBXL4) 

В то же время, ,в подгруппе пациентов с самым низким подозрением на эти нарушения исследователи обнаружили мутации в нескольких генах, связанных с нервно-мышечными нарушениями, например, SEPN1, ACTA1, и генетическими синдромами (например, SETBP1, ARID1B).

Можно ли с помощью биохимических тестов выявить митохондриальные расстройства? 

Биохимические тесты не очень достоверными и могут вводить в заблуждение, поскольку пациенты с подтвержденными митохондриальными нарушениями, особенно в детсокм возрасте, нередко показывают нормальную биохимию, мышечную гистологию или ферментативный анализ дыхательной цепи митохондрий. Как отмечалось выше,  диагностика здесь часто является сложной задачей даже при комбинации нескольких критериев (клинических, биохимических, гистологических и функциональных), так как многочисленные патологические состояния вызывают вторичную дисфункцию митохондрий. В настоящее время точный диагноз возможен только путем генетического подтверждения, поскольку ни одна система оценки не является достаточно доказательной. 

Почему терапия митохондриальных расстройств носит симптоматический, поддерживающий характер и отличается непредсказуемым прогнозом? 

Нередко терапия при первичных митохондриальных заболеваниях зачастую носит  поддерживающий характер, а прогноз является переменным и иногда непредсказуемым. Поскольку ни одна система оценки не является удовлетворительно, точный диагноз возможен только при генетических исследованиях с отдельными панелями генов, которые нередко доказывают свою эффективность с точки зрения затрат.

Насколько необходима биопсия мышц  у пациентов с подозрением на генетическими нарушениями митохондрий? 

Критерии митохондриальной болезни разработаны для: 

• количественной оценки клинической картины расстройства ;
• оценки вероятности лежащего в ее основе митохондриальных расстройств
• необходимости мышечной биопсии. 

Насколько информативна мышечная биопсия? 

Исследования показывают, что 33% пациентов  имеют вероятно митохондриальные заболевания, 51%  - определенный тип. Необходимость мышечной биопсиии оценивается на уровне 47%. Пациенты с мутациями ядерной ДНК по сравнению с мутациями митохондриальной ДНК  обычно моложе  и имеют более высокий уровень вероятности митохондриальной болезни. В Технология WES  и GWAS сегодня  успешно внедрены в работу  нашей клинике , как современные, молекулярные диагностические тесты для митохондриальных нарушений, а также для имитирующих данную патологию нейропсихиатрических расстройств. Несомненно, что клиническое и биохимическое фенотипирование имеет важное значение для успешного применения WES и GWAS.

Этиология  

Какие причины лежат в основе митохондриальных расстройств?

Нарушения в митохондриях могут  быть вызваны мутациями в разных генах митохондрий или ядер, причем, одна и та же мутация может привести к различным симптомам. Митохондриальные нарушения могут быть вызваны:

•  генетическими дефектами в митохондриях, в ядерном геноме или во взаимодействии между двумя геномами.      

  Митохондриальная дисфункция может быть результатом наследственных  или спонтанных (связанных с возрастом или малигнизацией)  мутаций митохондриальной ДНК или менделевских мутаций в ядерной ДНК, кодирующей митохондриальные белки. Точечные мутации «горячих точек» или делеции митохондриальной ДНК приводят к четко определенным клиническим синдромам, таким как:

• MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия с лактоацидозом и  эпизодами обострений, похожими на инсульт )
• MERFF  (миоклоническая эпилепсия с "рваными красными волокнами" )
• CPEO (хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия).
• синдром Кернса-Сэйра (KSS)
• наследственная оптическая невропатия Лебера (LHON)
• синдром нейрогенной мышечной слабости
• атаксия и пигментный ретинит (NARP)
• синдром Ли

.При каких достаточно известных болезнях имеет место дисфункция митохондрий? 

Аналогично, другие заболевания, при которых дисфункция митохондрий играет очень важную роль, включают:

• нейродегенеративные заболевания,
• диабет 2 типа
• онкологические заболевания. 

Эти заболевания не имеют исключительно митохондриального происхождения, но могут иметь важный митохондриальный компонент как в начале заболевания , так и в его развитии.  

Какие органы чаще всего поражаются при митохондриальных расстройствах?

Другие мутации вызывают более неспецифические клинические проявления, начиная от изолированной миопатии или энцефаломиопатии и заканчивая мультисистемным заболеванием.  Чаще всего поражаются органы с самым высоким потреблением энергии, такие как мозг, скелетные и сердечные мышцы, а также почки; однако симптомы в любом органе или ткани могут проявляться в любом возрасте.

Какие митоходриальные расстройства наследуются по аутосомному типу? 

  Особый интерес представляют нарушения митохондрий , обусловленные дефектом поддержки митохондриальной ДНК, вызывающим ее истощение или ее множественные делеции, так как они наследуются по аутосомному типу. Мутации митохондриальной ДНК  передаются по материнской линии или, реже они бывают спорадическими, возникающими de novo (~ 25%). Женщины, несущие мутации гомоплазматической митохондриальной ДНК, способны передавать мутантные виды всем своим потомкам, которые могут иметь или не иметь сходный фенотип в зависимости от модифицирующих вторичных факторов. Женщины, несущие мутации гетероплазматической ДНК митохондрий, будут передавать переменное количество мутантной ДНК своим потомкам, что может привести к значительной гетерогенности фенотипа среди братьев и сестер. Большинство перестроек ДНК митохондрий, таких как единичные крупномасштабные делеции, являются спорадическими, но существует небольшой риск рецидива (~ 4%) среди потомков пораженных женщин. Диапазон и пригодность репродуктивного выбора для будущих матерей - это сложная область митохондриальной медицины, которой должны управлять опытные медицинские работники в составе междисциплинарной команды. Генетическому консультированию способствует выявление основного  генетического дефекта. Чтобы обеспечить более точное генетическое консультирование, необходимы дальнейшие исследования для выяснения вторичных факторов, которые объясняют вариабельную пенетрантность и часто отмеченную дифференциальную экспрессивность патогенных мутаций митохондриальных ДНК как внутри, так и между семьями.

Патогенез

Какие компенсаторные механизмы активируются при митохондриальных расстройствах? 

В общем, при митохондриальных заболеваниях мутация в митохондриальной ДНК приводит к потере функциональности системы OXPHOS и, следовательно, к истощению АТФ и перепроизводству активных форм кислорода, что, в свою очередь, может индуцировать дальнейшие мутации митохондриальной ДНК.  Представляет интерес компенсаторные механизмы, которые побуждают митохондрии производить больше энергии даже в условиях митохондриального дефекта. Эти компенсаторные механизмы включают:

• избыточную экспрессию антиоксидантных ферментов,
• митохондриальный биогенез
• избыточную экспрессию субъединиц дыхательного комплекса,
• также метаболический сдвиг в гликолиз.

Синдром Ли 

Что из себя представляет "синдром Ли" и какими симптомами он проявляется?

Синдром Ли, первоначально был описан британским врачом Денисом Ли в 1951 году на примере неврологического поражения мозга у одного из детей.  Этот синдром характеризуется билатерально симметричными отклонениями в стволе мозга , мозжечке и базальных ганглиях , выявляющимися при помощи магнитно-резонансной томографии. Синдром Ли часто сопровождается повышенным уровнем молочной кислоты  (лактата) в крови или спинномозговой жидкости. 

Мутации каких генов и измнения активности каких ферментов приводят к возникновению синдрома Ли?

Синдром Ли может быть вызван:

•  мутациями гена NARP и  MERRF,
• недостаточностью комплекса I и цитохром оксидазы ( cytochrome oxidase- CO)
• дефицитом пируват дегидрогеназы (pyruvate dehydrogenase - PDH) 

Синдром Ли может быть вызван и другими еще не картированными изменениями. Однако , при этом  не у всех детей  с этими отклонениями ДНК  развивается этот синдром.

Психические расстройства

Какие психические расстройства чаще всего связаны с митохондриальными расстройствами? 

Первые исследования подтвердили связь между различными психическими расстройствами и митохондриальной дисфункцией, в ходе которых была обнаружена высокая распространенность сопутствующих психических расстройств, особенно аффективных, которые присутствовали в 42% и даже в 71% случаев (54% основных депрессивных расстройств, 17% биполярных расстройств). Коморбидный психиатрический диагноз означал большее количество госпитализаций , больше соматических заболеваний  и более низкое качество жизни.  Когнитивный дефицит здесь был также распространен. 

Какие психические расстройства детского возраста могут быть вызваны митохондриальными расстройствами? 

 У детей наблюдаются задержки в развитии, трудности в обучении (работа «рывками», а затем «зонирование») и, иногда, проблемы со слухом.  Было высказано предположение, что дисфункция ЦНС является результатом нарушения гомеостаза кальция , изменения синтеза и высвобождения нейротрансмиттеров , а также изменения рецепторной передачи сигналов и синаптической пластичности. 

Почему психиатрам важго знать о митохондриальных расстройствах?

 Замечено, что пациенты иногда обращаются за помощью психиатра  в то время, когда соматические  признаки болезни не проявляются.  Психиатры, здесь следовательно, играют ключевую роль в формировании правильной траектории диагностического обследования. Тщательное и детальное изучение истории болезни, соответствующие направления, продольное наблюдение и постоянное междисциплинарное сотрудничество - важно для адекватного ведения этих случаев.

Какие препараты ингибируют комплексы митохондриальных ферментов? 

   Учитывая, что этиопатогенез психопатологических симптомов, вторичных по отношению к митохондриальным расстройствам, несколько отличается от первичных психических расстройств, неудивительно, что психопатологические симптомы здесь проявляются атипично.  Кроме того, они могут быть устойчивы или даже усилиться под влиянием  обычного психофармакологического лечения. Антипсихотики и антидепрессанты - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, миртазапин, тразодон - ингибируют некоторые комплексы митохондриальных ферментов.  Противоэпилептические средства подавляют общую функцию митохондрий. 

Чем опасен бесконтрольный прием психотропных препаратов у пациентов с митохондриальными расстройствами? 

Было выдвинуто предположение, что митохондриальная токсичность может способствовать побочным эффектам психотропных препаратов у гораздо более широкого круга пациентов.  Пациенты с митохондриальными нарушениями показывают повышенную восприимчивость к побочным эффектам.  Антихолинергические соединения могут ухудшать когнитивные нарушения и вызвать аритмию.  Атипичные антипсихотики могут усилить  метаболический синдром у этих пациентов, многие из которых уже подвержены риску диабета.  Опыт показывает, что психопатологические  симптомы можно ослабить  с помощью одного митохондриального коктейля, что следует учитывать, прежде чем переходить к психофармакологической терапии. К сожалению, пациенты часто заканчивают психотропной полипрагмазией с сомнительным или бесполезным эффектом.  

Лечение 

Какое специфическое лечение предложено для терапии митохондриальных расстройств? 

 В настоящее время не существует «лекарства» от митохондриальных расстройств. Реальные цели лечения состоят в том, чтобы облегчить симптомы и замедлить прогрессирование заболевания.  Существует несколько  фармакологических стратегий для запуска сигнальных каскадов , которые включают использование:

•  безафибрата для активации оси PPAR-PGC-1α,
• активацию AMPK ресвератролом
• использование агонистов Sirt1, таких как кверцетин или ресвератрол
• добавление в рацион антиоксидантных добавок (диетических добавок с антиоксидантами), таких как L-карнитин, коэнзим Q10, MitoQ10 и другие антиоксиданты, направленные на митохондрии, N-ацетилцистеин (NAC), витамин C, витамин E, витамин K1 , витамин B, пируват натрия или -липоевая кислота. 

Какие вещества входят в состав "митохондриального коктейля"? 

 Большинство пациентов получают пользу от эмпирического «митохондриального коктейля», который представляет собой комбинацию витаминов и добавок, направленных на замедление прогрессирования заболевания и сохранение митохондриальной функции.  Компонентами такого «коктейля» являются:

•  креатин (увеличивает выработку АТФ),
• L-карнитин (переносит молекулы, способствующие метаболизму липидов в АТФ),
• коэнзим Q 10 (часть цепи переноса энергии)
• витамины В, С и Е, фолиевая кислота
• бета-каротины , смягчающие эффект усиления окислительного стресса.

Какое вещество играет основную терапевтическую роль в "митохондлриальном коктейле"?

Согласно проведенному  метаанализу, только креатин, как было показано, приносит значительную пользу пациентам; тем не менее, авторы пришли к выводу, что хорошо контролируемые испытания являются «существенными строительными блоками в продолжающемся поиске» для лучшего лечения.  Новые препараты  в настоящее время тестируются на возможность:

•  обхода цепи переноса электронов,
• изменения динамики митохондрий
• изменения скорости гетероплазмии. 

Что из себя представляет терапия с помощью "цитоплазматического митохондриального переноса"? 

Патогенные мутации в ДНК митохондрий могут вызывать широкий спектр расстройств для которых в настоящее время существует мало эффективных способов лечения. Многочисленные и уникальные особенности ДНК митохондрий затрудняют генетическое консультирование женщин, у которых есть в этом плане патогенные мутации, но доступны репродуктивные мероприятия, которые минимизируют риск заболевания ДНК митохондрий у потомков. Терапия включает в себя  PGD, который в настоящее время предлагается в качестве клинического лечения, но не подходит для всех.  "Цитоплазматический митохондриальный перенос" рассматривается как терапевтический подход к митохондриальным заболеваниям, связанным с ДНК. Этот метод , названный «оплодотворением трех родителей in vitro» и представляет собой  процесс, который  включает передачу цитоплазмы третьего донора и здоровых митохондрий.  Предимплантационная генетическая диагностика предоставляет носителям митохондриальных мутаций ДНК возможность зачать здоровое потомство в будущем. 

Что из себя представялет терапия с помощью "ядерного переноса"

Использование "ядерного переноса" (NT) предложено в качестве нового метода репродуктивного лечения для преодоления передачи мутаций митохондриальной ДНК, наследуемых по материнской линии. Профилактический потенциал NT в отношении снижении передачи мутаций ДНК митохондрий был продемонстрирован как на животных, так и на человеческих моделях, и недавно был  применен не только для предотвращения заболевания митохондриальных расстройств, но и для некоторых случаев бесплодия. Несмотря на то, что методы NT эффективно снижают передачу гетероплазматических вариантов ДНК митохондрий на моделях животных, все больше доказательств подтверждает их использование для предотвращения передачи заболевания и у человека. Однако, необходимость надежной долгосрочной оценки эффективности этого метода лечения все еще остается оправданной.  Кроме того, пренатальный скрининг по-прежнему активно приветствуется  в сочетании с использованием технологий, основанных на ЭКО.  Учитывая ограниченные данные о безопасности и эффективности, тщательный мониторинг любого потомства остается первостепенной задачей.

Что понимается под термином "митохондриальный биогенез"?

 Биогенез органелл сопутствует наследованию органелл во время деления клеток. Необходимо, чтобы органеллы удваивали свой размер и делились, чтобы получить две идентичные дочерние клетки. Митохондриальный биогенез происходит путем роста и деления уже существующих органелл и временно координируется с событиями клеточного цикла. Тем не менее, митохондриальный биогенез происходит не только в связи с делением клеток. Он может быть получен в ответ на окислительный стимул, на увеличение потребности клеток в энергии, на тренировку, на электрическую стимуляцию, на гормоны, во время развития, при некоторых заболеваниях митохондрий и т. д. Таким образом, митохондриальный биогенез определяется как процесс, посредством которого клетки увеличивают свою индивидуальную митохондриальную массу. 

Можно ли считать митохондриальный биогенез мишенью терапии при митохондриальных расстройствах? 

Митохондриальный биогенез имеет особое значение в современной нейрохимии из-за широкого спектра заболеваний человека, возникающих из-за дефектов митохондриального иона и активных форм кислорода , нарушений гомеостаза, производства энергии и морфологии. Последние открытия привлекли внимание к митохондриальному биогенезу,  как потенциальной мишени для лечения заболеваний, которые до сих пор не имеют эффективного лечения.  Митохондрии, являясь основным продуцентом активных форм кислорода и  антиоксидантов, играют решающую роль в клеточных процессах, таких как апоптоз, детоксикация, буферизация Ca 2+ и т. д. Эта ключевая роль делает митохондрии потенциальной мишенью для лечения большого разнообразия заболеваний. Митохондриальный биогенез может быть фармакологически изменен.  Выделяют ряд подходов к лечению нескольких заболеваний путем запуска митохондриального биогенеза. Последние открытия в этой новой области, фокусируются  на передовых методах митохондриальной терапии:

•  хронических и дегенеративных заболеваний,
• митохондриальных заболеваний,
• продления продолжительности жизни,
• митохормеза,
• внутриклеточной сигнализации,
• новых фармакологических мишеней
• природных методов лечения.

Противорецидивная терапия

Какие предложены меры профилактики рецидива митохондриальных расстройств? 

Общие профилактические меры, такие как минимизация воздействия алкоголя, табака и химических психоактивных веществ, предотвращение высокой  температуры и недосыпания, своевременное  лечение инфекции, лихорадки и обезвоживания, важны для предотвращения рецидивов в медицине вообще и в психиатрии, в частности,  у пациентов с митохондриальными заболеваниями. В общем, особые соображения необходимо соблюдать для анестезии, хирургии и иммунизации этих пациентов. Самоконтроль ха своим состоянием имеет важное значение для своевременного устранения рецидивов.

Диетотерапия

Какая диета предложен адля лечения митохондриальных расстройств? 

 Модификация диеты также важна. Анаплеротическая диета, состоящая из 4–6 комплексных углеводно-белковых приемов пищи в день, оказалась полезной. Следует избегать поста , включая продолжительный период голодания в течение ночи (пациентов учат перекусывать перед сном). 

Дисфункция митохондрий и биполярное аффективное расстройство 

Дисфункция митохондрий способствует окислительному стрессу, особенно за счет образования активных форм кислорода, которые участвуют в патогенезе биполярного расстройства.

Литература

McBride, H. M., Neuspiel, M., & Wasiak, S. (2006). Mitochondria: more than just a powerhouse. Current biology, 16(14), R551-R560.

Strack, S., & Cribbs, J. T. (2012). Allosteric modulation of Drp1 mechanoenzyme assembly and mitochondrial fission by the variable domain. Journal of Biological Chemistry, 287(14), 10990-11001.