Для пациента
Что такое микроглия и какие функции она реализует в центральной нервной системе?
Микроглия - постоянная популяция резидентных клеток врожденного иммунитета - макрофагов головного мозга, составляющая примерно 12% клеток центральной нервной системы. Подобно другим резидентным клеткам тканей, таким как клетки Купфера печени и клетки Лангерганса эпидермиса, микроглия происходит из желточного мешка во время эмбриогенеза, миелоидной линии, которая не зависит от костного мозга и, следовательно, отличается от линии моноцитов, происходящих из последнего. Микроглия принимает активное участие в развитии мозга, его защиты от нейротропных патогенов и играет важную роль в патогенезе нейродегенеративных расстройств.
Каким образом микроглия вовлекается в патогенез нейродегенеративных заболеваний?
Одной из наиболее известных функций микроглии является фагоцитоз нейронов, перенесших апоптоз. Микроглия участвует в развитии и прогрессировании нейродегенеративных заболеваний путем фагоцитоза апоптотических клеток, агрегированных белков и проникновения патогенов в мозг. Правда, в последние десятилетия было обнаружено, что микроглия проявляет свою фагоцитарную способность не только в больном, но и в здоровом мозге (Wolf S., et.al., 2017). Микроглия поглощает («убирает») погибшие нейроны в различных областях центральной нервной системы, включая гиппокамп, мозжечок, сетчатку и спинной мозг. Кроме того, микроглия направляет клетки на запрограммированную гибель различными путями, включая продуцирование NGF или образование респираторного взрыва в сетчатке, CD11b и DAP12 в гиппокампе новорожденных, и FNO-α в спинном мозге
Для чего необходим фагоцитоз синапсов?
В здоровом мозге наиболее интенсивно изучен синаптический фагоцитоз. Способность микроглии реорганизовать нейронные цепи посредством синаптического фагоцитоза является привлекательной целью исследований для нейробиологов. В развивающемся мозге избыточные синапсы образуются, а затем уменьшаются, а плотность остается постоянной уже во взрослом возрасте. Микроглиальный фагоцитоз участвует в этом онтогенетическом снижении синапсов (Schafer D., et.al., 2021), причем, микроглия способствует формированию функциональных нейронных цепей путем фагоцитоза синапсов со слабой нейронной активностью и сохранения с сильной активностью нейронов.
В каких структурах мозга микроглия более развита?
Больше микроглии расположено близко к нейронам в сером веществе, с самыми высокими концентрациями в гиппокампе, обонятельном конечном мозге, базальных ганглиях и черной субстанции. Новые трансгенные подходы показали четкие различия в клеточных характеристиках микроглии и макрофагов в мозге.
Каким образом клетки крови - моноциты взаимодействуют с мозгом в физиологических и патологических условиях?
Мало что известно о взаимодействии моноцитов с мозгом в физиологических условиях. Предполагают, что циркулирующие моноциты - точнее, их патрулирующее подмножество, имеющее длительный период полураспада Они пополняют популяцию околососудистых макрофагов в нормальной ткани, которая участвует в поддержании гомеостаза околососудистого пространства. В патологических условиях короткоживущие циркулирующие провоспалительные моноциты мобилизуются из костного мозга в кровоток. Было показано, что моноциты обладают способностью проникать в воспаленные ткани нескольких органов, включая мозг. Скорость инфильтрации моноцитов увеличивается в ответ на вызванные мозгом сигналы из очага воспаления. Как только системные моноциты проникают в центральную нервную систему, их медиаторы, активируют резидентную микроглию, усиливая ее подвижность и, следовательно, секрецию медиаторов, модифирующих функции нейронов и синапсов. Возможно, что микроглия и моноциты крови влияют на фагоцитарную способность друг друга. Используя совместные культуры микроглии и макрофагов, исследователи показали, что присутствие макрофагов подавляет поглощение миелина микроглией, в то время как присутствие микроглии усиливает поглощение миелина моноцитами, полученными из крови (макрофаги фагоцитируют больше миелина, чем микроглии in vivo )(Greenhalgh A., et.al., 2018).
Для врача
Как классифицируются клетки микроглии и с какими цитокинами связаны их подтипы?
Микроглия поляризуется на два подтипа: М1 и М2, отвечая на определенные раздражители. Например, липополисахарид (LPS) или интерферон-γ индуцирует поляризацию в M1, тогда как IL-4 или IL-13 индуцирует фенотип M2. Подтип M1 характеризуется продукцией провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6, IL-8 и альфа-фактор некроза опухоли (TNF-α). Фенотип M1 активируется связанными с повреждением молекулярными паттернами, такими как АТP, молекулы S100, гистоны и белки теплового шока.Напротив, фенотип M2 характеризуется продукцией противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) и нейротрофические факторы. Фенотип M2 активируется цитокинами, такими как IL-4, IL-13 и IL-25.
К чему приводит нарушении фагоцитарной функции микроглии?
Мертвые клетки и агрегированные белки, которые остаются неудаленными в паренхиме, вызывая повреждение тканей за счет высвобождения активных форм кислорода и различных медиаторов воспаления. Считается, что фагоцитоз этих остатков микроглией важен для гомеостаза в мозга. При заболеваниях с физическим повреждением или с выраженными реакциями воспаления моноциты крови инфильтрируют паренхиму из-за разрыхления или разрушения гемато-энцефалического барьера. Показано, что эти моноциты, инфильтрирующие паренхиму, проявляют фагоцитарную активность при различных заболеваниях. Например, в дополнение к миелиновым остаткам при рассеянном склерозе и апоптотическим нейронам при инсульте, моноциты крови фагоцитируют бета-амилоид (Aβ) и синапсы
Какие процессы происходят при активации микроглии?
Активация TLR4 на микроглии вызывает ее трансформацию из стабилизирующего фенотипа M2 в реактивный M1 (Rodriguez-Gomez J., et al., 2020). Это говорит о способности микроглии влиять на дегенерацию, регенерацию и нейрогенез нейронов после повреждения или инфекции центральной нервной системы. Ионные каналы играют важную роль в процессе активации микроглии. Следовательно, ингибиторы ионных каналов являются хорошими кандидатами для терапии с целью контроля иммунных реакций при психических заболеваниях. Активированная микроглия изменяет свои клеточные процессы и трансформируется из разветвленного состояния в амебоидную форму, которая позволяет этим клеткам реагировать на внешние раздражители, вызванные различными патологенами, такими как травма, инфекция или другие повреждения мозговой ткани. Активация микроглии включает: фагоцитоз, продукцию и высвобождение цитокинов, активных форм кислорода и некоторых видов азота. Клетки микроглии экспрессируют профиль экспрессии маркера клеточной поверхности, который сходен с профилем других мононуклеарных фагоцитов (в частности, макрофагов), таких как кластер дифференцировки 14 (CD14), молекулы МНС и рецепторы хемокинов.
Какие процессы происходят в микроглии при психических расстройствах?
Активация микроглии при патологических состояниях в головном мозге может оказывать нейропротекторное действие за счет уменьшения белковых агрегатов; однако, она также способна к цитотоксическим эффектам, секретируя нейротоксические факторы. Активацию микроглии наблюдается при психических расстройствах, таких как шизофрения, биполярное расстройство и большое депрессивное расстройство. Относительно реже, но достоверно выявлялась активация периферических моноцитарных клеток при других психических расстройствах. Отсюда можно сделать вывод, что микроглия взаимодействует с периферическими моноцитами в процессе развития психических расстройств. Морфологически активированная микроглия наблюдалась в префронтальной коре (PFC) и зрительной коре параноидальных и хронических пациентов с шизофренией в непосредственной близости от дистрофических олигодендроцитов (Vikhreva O., et.al., 2018). Аномальный фенотип активации микроглии может способствовать дистрофии олигодендроцитов у пациентов с шизофренией с бредом и галлюцинациями. Показано увеличение активированной HLA-DR+ микроглии в лобной/височной коре и гиппокампе при шизофрении (Radewicz K., et.al., 2000), причем, эта активированная микроглия проявляла дегенеративные свойства и была связана с экспрессией интерлейкина IL1β в PFC (Filman S., et.al., 2012). Активация микроглии также наблюдалась в некоторых из этих областей мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера и аффективными расстройствами (Costanza A., et.al., 2012). После повреждение мозга и инфильтрации моноциты могут дифференцироваться в активированные макрофаги, которые участвуют в продукции различных воспалительных молекул, таких как IL-1β и FNO α, и реализуют фагоцитоз токсических элементов, включая Aβ. Возникающая картина нейровоспаления во время острой фазы дегенерации является одной из особенностей последней, включающей взаимодействие микроглии, глии и инфильтрирующих моноцитов на протяжении всего развития болезни. Cчитается, что нейровоспаление является результатом взаимодействия микроглии и моноцитов с отмирающими нейронами. Однако, радиальные глиальные клетки могут выступать в качестве каналов для передачи сигналов стресса и смерти за пределы места дегенерации. Количество активированных клеток микроглии увеличено в префронтальном белом веществе больных шизофренией, но не у пациентов с биполярным расстройством.
Было также показано, что праймированная (активированная) микроглия увеличена по сравнению с разветвленной и находящийся в покое микроглией в передние части поясных извилин, полученных от пациентов, которые умерли от самоубийств вследствие депрессии, тогда как общая плотность ионизированного кальций - связывающего адаптера молекулы 1 (IBA1) микроглия не отличалась между случаями самоубийства при депрессии и контролем. В исследованиях с иммуноокрашиванием сообщалось, что экспрессия человеческого лейкоцитарного антигена-антигена D (HLA-DR), который реагирует с активированной микроглией, повышена в лобных кортикальных слоях пациентов с шизофренией. IL-6 , IL - 8 и IL – 1-бета mRNA и транскрипты находятся в большом количестве в дорсолатеральной префронтальной коре, а плотность главного комплекса гистосовместимости класса II (МНС-II), рецептор-положительным микроглия (т.е., антиген-презентирующие клетки) увеличена в белом веществе больных шизофренией. Изменения в экспрессии генов, которые кодируют маркеры активированной микроглии, связаны с маркерами воспаления в сигнальном пути арахидоновой кислоты при шизофрении. PET-радиолиганды, такие как C-PK11195 и DAA1106, являются селективными для белка-транслокатора 18 сDa / периферического бензодиазепинового рецептора, который высоко экспрессируется в активированной микроглии и участвует во множественных клеточных процессах, таких как апоптоз, регуляция клеточной пролиферации, иммуномодуляция и стероидогенез. В исследовании PET пациентов, перенесших психоз не наблюдалось активации микроглии.
Как изменяются нейроны при аутизме и какую роль в этом процессе играют нейрональные клетки предшественники?
Количество нейронов в префронтальной коре у пациентов с аутизмом увеличено по сравнению с пациентами из контрольной группы, поэтому возможно, что недостаточное удаление NPC вызывает увеличение плотности нейронов и аномальную проводимость нейронных цепей (Courchesne E., et.al., 2011).
Как проявляет себя микроглия и моноциты во время аутоиммунного энцефаломиелита?
Количество микроглии и моноцитов примерно во время начала аутоиммунного энцефаломиелита, тогда как соотношение микроглии и моноцитов на пике этого расстройства составляет 2:1. Однако, моноциты фагоцитируют больше миелина, чем микроглия вблизи аксонов спинного мозга, и невозможно определить, фагоцитоз каких клеток является доминирующим, просто сравнивая количество клеток.
Какие роли реализуются микроглией и моноцитами при инфекции центральной нервной системы?
При большинстве инфекций резидентная микроглия играет функционально отличную роль от клеток, происходящих из моноцитов. Например, во время некоторых форм острого энцефалита резидентная микроглия экспрессирует более низкие уровни провоспалительных медиаторов, таких как NO и МНС-II, демонстрируя сниженную способность обрабатывать антиген и стимулировать пролиферацию Т-клеток по сравнению с высокоактивированными инфильтрироваными макрофагами. Для сравнения, при острой инфекции TMEV резидентная микроглия и инфильтрирующие макрофаги экспрессируют сходные уровни провоспалительных цитокинов и демонстрируют сходную способность к обработке и представлению антигена; однако на хронических стадиях заболевания макрофаги более эффективно стимулируют ответы Т-клеток . Проникающие в мозг моноциты способны привести к возникновению клеток микроглии в некоторых моделях воспаления центральной нервной системы, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, а также бактериальный менингит. Эти иммигранты - микроглиальные клетки, по-видимому, играют различные функциональные роли по сравнению с их резидентными аналогами во время болезни. Например, иммигрантская микроглия более эффективна для очистки амилоидных бляшек, чем резидентная микроглия. Тем не менее, одним из предостережений этих исследований было использование облучения для генерирования химер костного мозга, чтобы отличить резидентную микроглию от моноцитов, «прибывших» из кровотока. В настоящее время нет иммунофенотипических маркеров, которые могли бы окончательно разделить эти две популяции. В результате для генерации химер можно использовать различение тканей резидентных и производных популяций из костного мозга. Однако облучение может нарушить гематоэнцефалический барьер и способствовать выработке CCL2, что приводит к рекрутированию моноцитов в CNS. Поэтому трудно сделать вывод о том, является ли приживление моноцитов нормальным признаком заболевания у животных или является ли оно главным образом результатом предварительной обработки мозга облучением. Недавнее исследование с использованием модели парабиоза вместо облученных химер костного мозга показало, что приживление микроглии, происходящей из моноцитов во время инфекции, является лишь временным ответом. Модели парабиоза также использовались для того, чтобы показать, что при аксономии лицевого нерва или боковом амиотрофическом склерозе нет значительного приживления микроглии, происходящей из моноцитов.
Существует несколько исследований, в которых изучалось рекрутирование микроглии, происходящей из моноцитов, во время вирусной инфекции СNS. Так, при энцефалите WNV воспалительные моноциты вызывают не только CD45 hi макрофаги в головном мозге, но также и подмножество CD45 int, которое фенотипически аналогично активированной резидентной микроглии. Химеры первоначально использовавшиеся для исследования подтвердили, что рекрутирование этих клеток, происходящих из моноцитов, не было результатом разрушения BBB. Кроме того, было обнаружено, что эти клетки вносят вклад в иммунопатогенез энцефалита WNV, так как блокада CCL2 значительно снижает рекрутинг в CNS и продлевала выживаемость летально инфицированных животных.
В эксперименте на животных ( мышах) моноциты Ly6C hi, по- видимому, играли парадоксальную роль при многих моделях заболеваний. Например, более высокая смертность и повышенная нагрузка патогенами имели место при токсоплазме, листерии, криптококке, иерсиниевой инфекции, HSV-2 и коронавирусе, а также MHV, когда эти клетки истощены. С другой стороны, моноциты Ly6C hi являлись прямыми мишенями для таких патогенов, как HIV, TMEV, Listeria и Toxoplasma. Предполагалось, что инфицированные моноциты непосредственно ответственны за распространение инфекции в виде «троянского коня» в CNS, тем самым усиливая заболевание и увеличивая потенциальную смертность. Спорная роль моноцитов при инфицировании головного мозга заключается в их потенциальном вкладе в иммуноопосредованную патологию. В некоторых моделях болезни CNS, Ly6C воспалительных моноциты способны причинить значительный ущерб и разрушения в мозге, непосредственно влияющих на заболеваемость и смертность. Моноциты Ly6C hi вносят значительный вклад в патогенез заболевания во время инсульта. У мышей с дефицитом CCL2 - / - и CCR2 - / - наблюдаются меньшие инфаркты и лучшие функциональные результаты по сравнению с контрольной группой дикого типа после транзиторной церебральной ишемии. Аналогично в моделях черепно-мозговой травмы CCL2 - / -у мышей наблюдалось снижение инфильтрации макрофагов и объема поражения по сравнению с мышами дикого типа, что соответствовало более эффективному восстановлению после повреждения. Инфильтрация моноцитами является отличительной чертой вирусного энцефалита, но роль этих клеток в вирусном клиренсе и иммунопатологии недостаточно четко определена. Очевидно, что эти клетки имеют значение для контроля и очистки от некоторых вирусов, но одновременно, несут прямую ответственность за привлечение других вирусов в CNS, тем самым вызывая иммунопатологию. Будущие исследования, которые направлены на развитие моноцитов и миграцию в CNS терапевтическим способом, не только обеспечат существенное понимание путей, посредством которых моноциты рекрутируются в CNS, но и определят новые цели для терапии вирусного энцефалита.
Для исследователя
Какие миелоидные клетки содержит центральная нервная система?
Центральная нервная система содержит различные типы миелоидных клеток: тучные клетки (Hendriksen E., et al., 2017; Lenz K. and Nelson L., 2018), паренхиматозные клетки микроглии, макрофаги (периваскулярные, менингеальные , сосудистого сплетения) и моноциты крови.
Какие процессы происходят в микроглии при нейропсихиатрических расстройствах?
Активация микроглии отражает проявления воспаления почти при всех нейропсихиатрических расстройствах.
Каким образом происходит взаимодействие между нервной и имунной системами организма?
Прямое взаимодействие между нервной и иммунной системами происходит через "нейроиммунные синапсы" между периферическими нервами и лимфоцитами/макрофагами. В обычных условиях моноциты не обнаруживаются в паренхиме мозга, однако, присуствуют в мозговых оболочках (Mildner A., et al., 2008).
Какие функции реализуют моноциты на периферии?
Во врожденной иммунной системе моноциты представляют собой аналоги микроглии в системе кровообращения и известны своей пластичностью в ответ на изменения окружающей среды. На периферии моноциты могут фагоцитировать дебрис, разрушать и перестраивать внеклеточный матрикс, связываться с локальными клетками, представлять антигены лимфоцитам, регулировать воспаление, рекрутировать другие иммунные клетки, стимулировать ангиогенез и способствовать заживлению ран (Ginhoux F., Jung S., 2014). Эти функции особенно полезны для центральной нервной системы , где иммунный надзор важен для гомеостаза. Однако, эти ответы моноцитов сложно реализовать, поскольку они "застревают" в фиброзном глиальном рубце (Shechter R., et al., 2013). Нарушение внеклеточного матрикса вокруг поврежденной области позволяет моноцитам ее "заселять", в противном случае занятый микроглией, тем самым улучшая выживаемость нейронов. Моноциты и их производные макрофаги и дендритные клетки играют важную роль в восстановлении после травмы спинного мозга
Какие клетки были предшественниками микроглии?
Вероятно, микроглия произошла от самых первых гемопоэтических предшественников, которые мигрируют непосредственно в центральную нервную систему и созревают внутри ее. Жизненный цикл макрофага обычно включает миграционную стадию, представленную моноцитами, циркулирующими в крови; эта стадия отсутствует в развитии микроглии. По профилю молекулярных маркеров макрофаги, происходящие от эритромиелоидных клеток-предшественников , похожи на макрофаги, происходящие от предшественников первого поколения; однако ихсозревание происходит на стадии моноцитов. Центральная нервная система, по-видимому, недоступна для моноцитов и макрофагов, за исключением макрофагов первого поколения. В отличие от макрофагов, клетки микроглии являются долгоживущими и не замещаются циркулирующими периферическими моноцитами в физиологических условиях.
Какой механизм фагоцитоза апоптотических нейронов микроглией?
Фагоцитоз апоптотических нейронов микроглией был подтвержден путем визуализации микроглии и маркеров апоптоза, таких как конденсированные ядра, фосфатидилсерин и расщепленная каспаза-3. Микроглия поглощает апоптотические нейроны с помощью фагоцитарных чашечек или мешочков во время развития (Mazaheri F., et.al., 2014) и во взрослом возрасте (Sierra A., et.al., 2010). Совсем недавно было показано, что микроглия фагоцитирует апоптотические олигодендроциты в корковом белом веществе во время развития, что является периодом инициации образования миелина (Li Q., et.al., 2019). Микроглия также фагоцитирует остатки миелина в коре во время старения и в физиологических условиях, когда постоянно происходит демиелинизация и ремиелинизация (Hill R., et.al., 2018). Микроглия фагоцитирует не только апоптозные , но и живые клетки. В субвентрикулярной зоне - нейрогенной нише, микроглия окружает, поглощает и переваривает нейрональные клетки-предшественники (NPC) (Cunninham C., et.al., 2013).
Как микроглия взаимодействует с периферической иммунной системой? Появляются новые данные, свидетельствующие о наличии нового иммунного контура, включающего активацию микроглии и симпатический отток в периферическую иммунную систему, что еще более усиливает поведение, связанное со стрессом. Перенос моноцитов из селезенки в мозг является ключевым регулятором повторно возникающей тревоги после продолжительного стресса. В самом деле, хронический психологический стресс у людей вызывает «отпечаток транскрипции» на периферических моноцитах, который характеризуется повышенной провоспалительной экспрессией генов. Повышенное количество классических моноцитов и провоспалительных моноцитов связано с лечением клозапином и недавним началом шизофрении соответственно (Drexhage R., et.al., 2011). Периферические моноциты дифференцируются в макрофаги и дендритные клетки в периферических тканях, обладающих сходством с микроглией в клеточной морфологии и функциях, таких как фагоцитарная активность, экспрессия маркеров клеточной поверхности и продукция цитокинов, а также сходные профили экспрессии генов. При патологических состояниях, в частности, при нарушениях головного мозга моноциты рекрутируются из периферической крови в мозг, где они взаимодействуют с микроглией в Более половины моноцитов принадлежат к подгруппе 1 и характеризуются профилями поверхностных маркеров с обильным CD14 и недостаточной экспрессией CD16. Обе подгруппы 2 и 3 имеют экспрессию CD16 и содержат активные фагоцитарные клетки. Экспрессия CD14 увеличивается в подгруппе 2 по сравнению с подгруппой 3. Подмножество 4 является предшественником дендритных клеток с высокой экспрессией CD40. Подмножество 5 - наименьшее подмножество, имеет много поверхностных маркеров с подмножеством 1; однако оно отличается дополнительной экспрессией CD56 - маркера незрелых моноцитов. Трансформация между подгруппами периферических моноцитов происходит одновременно с дифференциацией микроглии в мозге при патологических состояниях, связанных с нейропсихиатрическими расстройствами. Несколько исследований показали связь между активностью моноцитов и психическими расстройствами. Известно, что циркулирующие моноциты периферической крови повышены у пациентов с шизофренией. Микроглия и моноциты реализуют аналогичные функции, такие как фагоцитоз и высвобождение провоспалительных цитокинов, а также сходную экспрессию поверхностных маркеров, таких как CD14, молекулы МНС и рецепторы хемокинов. Они могут также иметь сходные эпигенетические метки в дополнение к одинаковой геномной последовательности. Несмотря на то, что ограниченные данные прямо указывают на эпигенетическое сходство между микроглией и периферическими моноцитами, в нескольких исследованиях предполагалось сходство в профилях экспрессии генов этих клеток. Так, при болезни Альцгеймера, мы можем наблюдать гены профиль экспресси которых специфичен для микроглии и моноцитов. При сравнении профиля экспрессии генов микроглии и моноцитов в пробирке макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF) дифференцировался в макрофаги. Из 379 генов, связанных с болезнью Альцгеймера, 159 были экспрессированы в микроглии, 198 - в моноцитах и 206 - в макрофагах. Из этих генов экспрессия 128 генов, связанных с болезнью Альцгеймера, была характерна для микроглии, моноцитов и макрофагов. Повреждение центральной нервной системы обычно сопровождается привлечением циркулирующих иммунных клеток, в том числе моноцитов, что приводит к врожденному иммунному ответу, реализуемого микроглией и макрофагами / дендритными клетками, происходящих из моноцитов. Взаимодействия между нейроглией и моноцитами также регулируется цитокинами. Периферическое воспаление, которое вызывается, например, периферическим введением LPS, вызывает периферические реакции среди иммунных клеток, включая моноциты.
Добавить комментарий